注射用替加环素临床用药分析*

鲁 涛，周秋云，王 洁，丁红梓

东南大学医学院附属南京胸科医院 药学部，南京 210029

替加环素（tigecycline）为首个用于临床的甘氨酰四环素类新型广谱抗生素，在对多重耐药菌、泛耐药菌的治疗中显示出独特的作用[1]。2005 年6 月，替加环素被美国FDA 批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔感染和复杂性皮肤及皮肤软组织感染；2008年批准用于治疗社区获得性肺炎[2]。自2011 年12 月替加环素在我国上市以来，其应用逐渐增加，但在部分患者中却没有取得预期的效果，同时不良反应报道也逐渐增多[3]。现对本院一时间段住院患者替加环素的使用情况进行调研并作合理性评价，为促进替加环素的合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

从医院电子病历系统中调取2016 年1 月～2018 年1 月住院患者使用替加环素的52 份病例资料，作回顾性分析。

1.2 方法

对52 例使用替加环素的患者进行调查，内容包括：入院诊断、出院诊断、年龄、细菌培养及结果，替加环素的用法用量、用药时间、用药频度（DDDs）、药物利用指数（DUI）、联合用药情况、疗效评价等。

1.3 用药合理性判定标准

以替加环素药品说明书为基础，依据《抗菌药物临床应用指导原则（2015）》，《抗菌药物临床应用管理办法》，相关疾病治疗指南、专家共识等为参考，依据《国家卫生计生委办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理 遏制细菌耐药的通知》[4]，及其附件中《替加环素应用评价细则》[4]，借鉴杨雪婷等关于《替加环素超说明书药物利用评价标准》[5]，从本院实际制定该药临床应用合理性评价标准。见表1。

表1 替加环素临床用药合理性评价标准[6]

续表1

1.4 临床疗效判定标准

按照《抗菌药物临床试验技术指导原则》[8]，比较治疗前后患者的体温、症状、体征、实验室检测指标等。疗效评价标准分为：痊愈、显效、无效、死亡。总有效率（%）=（痊愈+显效）/总例数×100%；细菌学效果按细菌清除和未清除来评定。

1.5 药品不良反应评价标准

药品不良反应判断以《抗菌药物临床试验技术指导原则》[8]为准，根据药品不良反应因果关系判断标准，分为肯定、很可能、可能、无关、待评价5 个等级。肯定、很可能、可能均判定与药物不良反应有关。

2 临床情况

2.1 患者性别与年龄

在52 例中，男36 例，女16 例；年龄为25～93岁，以60 岁以上居多，占86.54%（60～70 岁12 人，70 岁以上33 人），60 岁以下7 人。

2.2 患者感染分布

52 例患者均为肺部感染，其中35 例为医院获得性肺炎（HAP），8 例为社区获得性肺炎（CAP），4例为慢性阻塞性肺病急性加重（AECOPD），3 例为胸外科术后感染，2 例为肿瘤阻塞性肺炎（分别为合并血流感染和导管相关性感染）。

患者主要分布：ICU 36 例（占69.23%)，呼吸科9 例，胸外科3 例，肿瘤科4 例。其中ICU 收治的感染性疾病患者较多，这与本院为省级最大的胸部专科医院收治的患者群体有关。

3 合理用药评价

替加环素用药合理性评价结果见表2。

3.1 使用管理

为进一步规范抗菌药物临床应用，本院对替加环素进行强化管理：替加环素必须经具有高级技术职称且取得特殊级抗菌药物处方权的医师开具，经指定的专家会诊并留有会诊记录方可使用；越级使用仅限24h 内，并且有相应病程记录；专档登记管理。

3.2 使用指征

表2 替加环素用药合理性评价结果

3.2.1 超适应症用药 52 例均为肺部感染，其中只有8 例（15.38%）为社区获得性肺炎，符合该药说明书的适应症；其余44 例（84.62%）为超说明书应用，与文献＞70%的结果吻合[9]。《抗菌药物超说明书用法专家共识》[7]指出，替加环素超适应症使用现象主要为HAP 和VAP，《替加环素临床应用评价细则》[4]也明确指出，替加环素的适应症包括多重耐药鲍曼不动杆菌感染和碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染。因此对本调查病例中上述细菌感染的HAP 和VAP均评定为合理用药，合计为31 例（59.61%）；3 例（5.77%）为多耐药嗜麦芽窄食单胞菌、HAP、参考药敏结果，考虑患者治疗困难、面临无药可选，且专家共识中把替加环素列为治疗药物之一，也被评为合理用药；5 例（9.67%）是根据外院的药敏结果序贯治疗评为合理用药；还有5 例（9.67%）是经验性给药，用药指征把握不严，且无药敏结果，判定为不合理用药。

3.2.2 超说明书剂量 在本调查中，多数替加环素的用法用量均根据说明书的要求首剂加倍（首剂100 mg，维持以每12 h 使用50 mg），仅8 例（19.23%）未使用负荷剂量。负荷剂量可以使血药浓度在一个半衰期内迅速达到稳态浓度，缩短药物达到有效浓度的时间，使药物立即发挥治疗作用。有4例患者诊断为重症肺炎，痰培养是耐碳青霉烯泛耐药鲍曼不动杆菌，临床医生考虑使用高剂量替加环素并行联合用药。在本调查中，使用首剂200 mg、维持剂量100 mg q12h 的2 例患者判为合理用药，且经抗感染后痊愈；另有2 例未使用负荷剂量，直接使用100 mg 维持剂量，判为不合理用药。《替加环素应用评价细则》[4]指出，替加环素在治疗HAP 或VAP 时，可增加剂量，维持剂量可达100 mg q12h；治疗CRE、CRAB 引起的重症感染可考虑剂量加倍。目前已有多项临床研究显示，替加环素应用于HAP 或VAP 治疗时获得了较好的临床疗效，尤其是大剂量应用于临床时比小剂量效果更好[10]。当患者感染危及生命、无其他可替代药品的情况下[11]，在全面评估使用获益大于风险时，超说明书用药是可以被接受的。但是，超说明书用药具有一定的风险性，故在使用时必须要有理论支持、专家会诊意见和循证医学证据，还需注意用药的全过程，防范医疗纠纷。

3.3 病原学检查及药物敏感试验

在52 例中，有47 例（92.3%）进行了病原学检查，已达到国家要求的微生物送检指标（≥80%）。送检标本共61 份，包括痰液35 份（57.38%）、支气管灌洗液20 份（32.79%）、导管尖端4 份、血液1 份、尿液1 份。结果检出病原菌16 种共55 株，有5 份标本未发现病原菌，其中混合菌感染有24 例（46.15%）。

3.4 联合使用抗菌药物情况

在临床应用中，替加环素仅具有抑菌活性，而大剂量时才有杀菌的作用。在单独使用时会导致细菌对替加环素的敏感性降低，易引发细菌耐药，而替加环素联用其他抗菌药有更好的临床效果。本调查显示，联合用药占98.08%，仅有1 例（1.92%）单独使用替加环素，该患者用药3 天后药敏试验结果回报为合并铜绿假单胞菌，后予以更换药物。联用一种抗菌药物的有26 例，联用2 种抗菌药物的有21例，联用3 种抗菌药物的有4 例；合计使用抗菌药物数为80 例次。

与替加环素联用的抗菌药物见表3。有16 例痰培养结果为鲍曼不动杆菌，均联合使用头孢哌酮舒巴坦。因替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌所致肺炎疗效显著，不良反应少[12]；2012 年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》推荐以替加环素为基础联合含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类等治疗该菌感染。替加环素联合美罗培南治疗重症感染具有较好的临床疗效，可有效控制感染及炎症反应。碳青霉烯类对革兰阳性、阴性的需氧菌和厌氧菌均具有抗菌作用，且与替加环素在抗菌作用上具有协同作用。替加环素联合喹诺酮类抗菌药物如左氧氟沙星、莫西沙星等可以覆盖非典型病原菌，增加了抗菌谱。以上联合用药本院都判定为合理。有2 例同时联合使用亚胺培南西司他丁和左奥硝唑，碳青霉烯类对厌氧菌活性较强，无需再联合使用左奥硝唑覆盖厌氧菌，属于重复用药，判为不合理。

表3 联用抗菌药物分布情况

3.5 替加环素的给药疗程

在52 例中，替加环素用药时间为2～25 d，平均8.6 d。有6 例（11.54%）疗程在3 d 以内（含3 d），39例（75%）疗程为4～14 d，7 例（13.46%）疗程＞14 d。

根据2011 年4 月《卫生部抗菌药物临床应用监测网药品字典及DDD 值》，确定替加环素的限定日剂量（DDD）为0.1 g；DDDs=某药的总用量/该药的DDD；DUI=DDDs/实际用药时间（d），DUI＞1 表示使用不合理，DUI≤1 表示使用合理。52 例患者总用药时间为447.2 d，总用量为48.4 g，DUI 为1.082，说明本院注射用替加环素用药剂量和疗程不够合理。

3.6 药物不良反应

在52 例中，发生药物不良反应5 例（9.61%），其中凝血功能异常2 例，肝功能异常2 例，皮疹1例。采取立即停药并给予对症处理后均恢复正常。替加环素的常见不良反应是恶心、呕吐。

3.7 疗效

本院应用替加环素的痊愈及显效例数分别为12 例和9 例，有效率为59.62%。无效（16 例）的原因主要是治疗时间过短、患者年龄较大、病情危重或合并多种病原菌感染；死亡5 例。有6 例患者的疗程未超过3 天，其中3 例因家庭经济困难、放弃治疗出院。有1 例单独使用替加环素治疗后细菌培养病原学改变，更换抗感染药物无效而死亡。剂量使用不足也会导致治疗失败，这与本院治疗有效率低有一定的关系。有1 例为鲍曼不动杆菌的多药耐药，替加环素的MIC＞2 mg·L-1，判定为中介，但临床上的给药方案仍为100 mg 负荷剂量，之后以50 mg q12h 维持剂量，该例由于病情危重，最终死亡。有报道[13]称，高剂量替加环素对于感染多药耐药菌的危重患者显著优于常规剂量给药，有较高的治愈率。本次调查发现，混合感染的患者较多，替加环素的目标治疗菌已清除、但若患者的合并细菌未清除的情况下，其痊愈率会受到影响。

4 小 结

替加环素在临床应用中对多重耐药菌感染患者的治疗效果较好。本调查显示，本院替加环素超说明书用药现象比较普遍，临床应用的合理性有待提高，临床医生应参照相关规定使用替加环素，严格掌握适应症予以合理应用。不容乐观的是，本研究发现，痰培养标本中已经出现对替加环素中介敏感的鲍曼不动杆菌，这是一个警讯。要完善替加环素临床用药合理性评价标准，进一步提高合理用药水平，防止经验性滥用药，减少耐药的发生。为提高替加环素的使用水准，医疗机构对该药的使用进行严格管控刻不容缓。要充分发挥临床药师的作用，适时进行替加环素医嘱点评、干预及专档登记管理，促进临床合理用药。