鼻黏膜上皮在慢性鼻窦炎鼻息肉发病中的作用研究进展*

刘江怡 廖敏 李双 毛弈友 陈卓 陈杰 杨玉成

慢性鼻-鼻窦炎（Chronic Rhinosinusitis，CRS）是一种气道常见疾病，影响5%～10%的普通人群，临床上分为不伴（CRS without nasal polyps,CRSsNP）或伴息肉（CRS with nasal polyps,CRSwNP）。CRS发病机制不清，Lam K等[1]总结了近20年来六个主要假说，包括强调环境因素的真菌假说、超抗原假说、生物膜假说和微生物群假说，以及二十碳烯酸假说和免疫屏障假说。这些假说都不能完全解释CRS的发病原因，但表明CRS是个体宿主因素和外源因素之间相互作用致鼻黏膜功能失调的结果。免疫屏障假说是迄今为止对CRS病因和发病机制解释最广泛和最全面的假说，它与其他假说没有明显的理论冲突。其主要观点认为CRS中存在鼻黏膜机械性和免疫屏障缺陷，外源性微生物、过敏原、有害物等暴露增加，导致过度的细胞和适应性免疫反应，最终导致鼻黏膜慢性炎症[2]。由此可以看出，鼻黏膜上皮在CRS发病中起重要作用。本文就鼻黏膜上皮在CRSwNP发病中的作用进行综述如下。

1 正常鼻黏膜上皮结构与功能

鼻黏膜上皮是内外环境之间的屏障，占鼻黏膜大部分的呼吸部为假复层柱状纤毛上皮，由柱状纤毛细胞、柱状细胞、杯状细胞和基底细胞组成。杯状细胞分泌黏液蛋白，与水结合形成黏液，黏着灰尘和细菌，纤毛柱状细胞表面密集的纤毛通过节律性的摆动将含有灰尘、细菌的黏液排除[3]。呼吸上皮最基本的功能依赖于它在细胞之间形成紧密连接（Tight Junctions,TJs）的能力，在气道腔和上皮下组织之间形成物理屏障。TJs是控制细胞间黏附和溶质通过内皮和上皮细胞膜的细胞旁转运的大分子组件，由跨膜蛋白（Claudins等）、胞浆附着蛋白（OZ-1等）与细胞骨架蛋白相连组成，通过封闭上皮细胞之间的间隙限制大分子的进出，调节鼻黏膜上皮通透性[4]。

鼻黏膜上皮是鼻部抵御外界入侵的第一道防线，对保护黏膜内部免受吸入病原体、过敏原和其他刺激物的损伤至关重要。作为重要的生理屏障，鼻黏膜上皮不仅物理性阻挡和清除随空气进入呼吸道的颗粒、异物，还作为生物性免疫屏障产生一系列生物活性介质参与免疫调节及炎症反应[5]。此外，黏蛋白网络覆盖在上皮区域形成水合保护屏障，起到过滤、调温及湿润的作用。

2 CRSwNP与鼻黏膜上皮缺陷

免疫屏障假说认为CRS中广泛存在机械性和先天性免疫屏障缺陷。有研究发现经鼻内镜手术治疗后，牙源性鼻窦炎（Odontogenic sinusitis,OS）比CRSwNP愈后更好[6]。原因在于OS最易感染的上颌窦黏膜在乳头状皱褶区覆盖有完整的假复层柱状纤毛上皮，其黏膜反应为上皮屏障正常的防御反馈机制，具有健康上呼吸道黏膜的免疫功能。而在健康的下鼻甲感染金黄色葡萄球菌后，一些紧密连接蛋白（Claudins、ZO-3等）表达上调，但鼻息肉组织暴露于同种情况后紧密连接蛋白表达下降[7]，提示CRSwNP患者鼻黏膜上皮存在缺陷。

2.1 CRSwNP鼻黏膜上皮缺陷的表现

CRS鼻黏膜中抗菌酶（溶菌酶和乳铁蛋白）、防御分子等由上皮分泌的天然抗菌物质减少，存在缺陷的抗菌状态，这是CRS“免疫屏障假说”的基础[8]。TJs改变是鼻黏膜上皮屏障功能破坏的共同特征。CRSwNP患者鼻黏膜上皮TJs减少，鼻息肉组织闭塞素和ZO-1表达均降低，形成多孔允许更多物质通过[9]。TJs是促进炎症相关组织损伤的启动、增强以及消退的关键，它的异常促进了炎症的持续。

此外，CRSwNP鼻黏膜上皮细胞还存在天然免疫功能降低，包含纤毛清除率的改变、苦味受体（Bitter taste receptors,T2Rs）、Toll样受体（Toll-like receptor,TLR）以及一些可以直接杀伤病原体的多肽分子的表达变化等[10]，当受到常见病原体感染时更容易导致炎症和息肉的发生。CRSwNP患者鼻黏膜上皮纤毛的摆动频率的明显降低导致纤毛清洁能力变差，入侵的细菌、病毒等病原体更容易入侵上皮，造成上皮损伤[11]。

2.2 CRSwNP鼻黏膜上皮缺陷的形成

过敏原（如花粉）、细菌、病毒或宿主遗传缺陷（如纤毛功能不良）等都可能导致鼻窦上皮屏障的破坏[12]。链格孢菌和金黄色葡萄球菌等产毒菌株促进免疫屏障和机械屏障的破坏，导致细菌入侵和细胞间紧密连接蛋白的降解[2]。近年Valera等[13]发现金黄色葡萄球菌感染CRSwNP患者上皮细胞后，通过激活Rho相关螺旋激酶，导致鼻黏膜修复延迟、板足突减少和迁移行为减少，伤口愈合延迟。Pfeffer等[14]推测鼻黏膜上皮屏障中蛋白酶与蛋白酶抑制剂的失衡可能导致CRSwNP中嗜酸性炎症的发生和维持。变应原衍生的蛋白酶通过直接作用于连接蛋白，结合细胞表面蛋白酶激活受体和依赖TLR-4的上皮细胞激活反应三个主要途径，启动并维持Th2型黏膜病变的炎症反应[15]。此外，基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMP）可降解细胞外基质，有助于炎症细胞的迁移，在CRSwNP中导致过度炎症和水肿[16]。炎症细胞局部聚集活化，部分脱颗粒释放毒性较强的碱性蛋白作用造成上皮损伤和脱落[17]。CRSwNP鼻黏膜上皮缺陷的形成为病菌定植、生物膜形成和炎症持续提供了一个“有利”的微环境。

3 鼻黏膜上皮在鼻息肉形成中的作用

鼻息肉是鼻腔鼻窦黏膜的长期炎性反应引起组织水肿的结果，主要由来源于中鼻道、鼻道窦口复合体和筛窦处高度水肿的鼻黏膜从中鼻道、窦口向鼻腔赘生而形成，表现出胶原减少和组织水肿的重塑模式。

3.1 鼻黏膜上皮组织重塑与鼻息肉

鼻息肉的形成与鼻黏膜上皮组织重塑（或重构）密切相关，参与重塑过程的细胞因子繁多，主要包括转化生长因子-β1（Transforming growth factorbeta 1,TGF-β1），血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor,VEGF），乏氧诱导因子1α（Hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α）等。作为一种抑制炎症、启动修复过程和纤维化形成的细胞因子，TGF-β1信号在 CRSsNP中表达增高而在CRSwNP中减少，促进了CRSwNP不同于其他CRS亚型纤维化而表现为水肿的重塑模式[18，19]。中鼻道是鼻息肉发生的常见部位，早期CRSwNP患者中鼻道微环境存在缺氧的变化[10]。缺氧刺激由HIF-1α介导的促使上皮细胞向间充质细胞转化的过程，激活成纤维细胞分泌相关的基质成分，导致上皮组织中基质胶原和纤维蛋白沉积以及组织重塑[20]。有研究发现鼻息肉上皮细胞中VEGF基因表达上调[21]，VEGF在缺氧的强烈诱发使血管通透性增加，血浆渗出增多，局部组织水肿加重，挤压造成上皮破裂，可能最终导致鼻息肉形成。

3.2 上皮细胞因子与鼻息肉

较多研究发现鼻息肉与花生四烯酸15脂氧合酶（Arachidonate 15-lipoxygenase，ALOX15）、人类淋巴细胞抗原、白介素（Interleukin，IL）、胸腺基质淋巴细胞生成素（Thymic stromal lymphopoietin，TSLP）等基因突变相关[22]。鼻黏膜上皮细胞在各种刺激和细胞损伤反应中产生和释放细胞因子IL-25、IL-33和TSLP，它们可影响先天性和适应性Ⅱ型免疫，并导致上气道重塑和病理改变，在CRSwNP中促炎症刺激下而表达上调[5]。如TSLP可作用于Ⅱ型固有淋巴细胞，释放Ⅱ型细胞因子IL-5和IL-13，导致转录激活因子3（Transcription activator 3,STAT3）磷酸化，激活树突状细胞介导Th2免疫为主的反应[23]。此外，还有研究发现抗氧化蛋白自然杀伤细胞促进因子B（Natural killer cell enhancing factor B,NKEFB）在CRSsNP患者中表达较高，而在鼻息肉组织中表达较低[24]，提示鼻黏膜可能存在抗氧化应激能力的减弱或先天缺陷，氧自由基清除减少导致慢性炎症迁延不愈以及鼻息肉的形成。鼻黏膜的持续炎症，可激活嗜酸性粒细胞、单核-巨噬细胞、中性粒细胞释放更多炎症因子和趋化因子，从而刺激鼻息肉上皮细胞不断增生使鼻息肉发生发展。

3.3 上皮组织水肿与鼻息肉

组织间液水肿是鼻息肉形成过程中重要的病理机制，多种因素均可导致鼻黏膜上皮细胞Na+和Cl－通道的异常以及Na+回吸收增多引起水肿。上皮细胞钠通道（Epithelial sodium channel,ENaC）是贯穿于细胞膜两侧的大分子物质，其启闭直接影响细胞膜两侧的钠离子度。CRSwNP的黏膜上皮细胞中ENaC异常，Na+内流和水吸收的增加导致气道表面容积减少，促进由黏液纤毛清除受损和黏膜水肿所致的阻塞[25]。Na+回吸收增多的同时携带的水分子经过水通道蛋白(Aquaporins,AQPs)进入组织间液。有研究发现与CRSsNP以及正常人相比，鼻息肉组织中AQP-5表达明显增高[26]。此外，腭、肺及鼻咽上皮克隆蛋白（palate,lung,and nasal epithelium clone,PLUNC）作为鼻黏膜上皮细胞外钠通道活化抑制剂在CRSwNP中表达降低，导致钠通道过度表达和水分子跨上皮转运增多，引起水肿[27]。

4 针对鼻黏膜上皮的治疗展望

鼻黏膜上皮在CRSwNP发病中起重要作用，目前以鼻黏膜上皮为靶点的治疗研究还较少，且无有效药物应用于临床，这可能是未来进一步研究的方向。缺氧和炎症刺激使得VEGF表达上调加速早期息肉的形成，局部调节VEGF的表达可作为治疗CRSwNP的策略之一；HIF-1α在鼻息肉组织重塑中起重要作用，抗HIF-1α治疗可能会成为治疗鼻息肉的方法之一；IL-25、IL-33和TSLP作为上皮分泌的，促进上呼吸道Ⅱ型炎症的细胞因子，也可作为CRSwNP的治疗靶点；靶向上调内源性蛋白酶抑制剂如人半胱氨酸蛋白酶抑制剂能有效抑制TJs的断裂，恢复CRS鼻黏膜上皮蛋白酶和蛋白酶抑制剂的平衡，可能是CRSwNP治疗策略之一[28]。

非药理学方法在黏膜上建立一个机械屏障，以减少过敏原、刺激物、病原体及其毒力因子和触发因子与黏膜之间的接触，有助于预防或逆转由多种因素引起的黏膜破坏，在改善肠道屏障功能中已有应用[29]，对治疗鼻腔疾病还需进一步探索。总之，针对鼻黏膜上皮进一步探索CRSwNP的发病机制及其预防和治疗新方法必将成为新方向之一。