特纳综合征与耳部疾患的相关性研究进展

熊莹 司瑜 张志钢

中山大学孙逸仙纪念医院耳鼻咽喉头颈外科 中山大学听力与语言学研究所(广州510120)

TS又称为先天性卵巢发育不全或性腺发育不全综合征，是X性染色体数目异常或结构畸变所导致的性染色体疾病，其活产女婴发病率约为1/2000～1/2500[1]。身材矮小和第二性征发育障碍为其主要临床表现[2]。

TS核型可分为4类：单一型（40%-50%）、嵌合型（18%-28%）、X染色体结构异常（10%-12%）、含Y染色体核型（10%）[3]。各类核型的发生机制各不相同。单一型(45,X)在TS中最常见，症状也最典型。其发生是由于卵子（或精子）的性染色体在减数分裂时不分离，使一个无性染色体的卵子（或精子）与一个带有X染色体的精子（或卵子）结合而成[4]。嵌合型（45,X/46,XX;45,X/47,XXX;45,X/46,XX/47,XXX）的发生可能是由于受精卵卵裂过程中姐妹染色单体未分离或染色体丢失导致[4]。此外，染色体发生断裂后未发生重接，无着丝粒部分丢失或姐妹染色单体的着丝粒发生异常的横裂则会导致X染色体结构异常（46,XX,del(p22.3);46,X,r(X)/46,XX 46,X i(Xq);46,X,idic(Xp);X-autosome translocation,unbalanced 46,XX,del(q24)46,X,idic(X)(q24)）[4]。含Y染色体核型（45,X/46,XY）较为少见，其表型多样，其发生原因可能是核型46,XY在受精卵卵裂时，部分细胞Y染色体发生后期迟滞，也可能是Y染色体片段的丢失所致[5]。

目前，染色体核型分析为TS诊断的金标准，但并不是所有个体都需要进行核型分析[3]。患者必须至少符合以下一项临床特征：①胎儿囊性水肿或水肿，特别是当出现严重的特发性身材矮小时；②阻塞性左侧先天性心脏缺陷；③原因不明的青春期或月经初潮延迟；④不孕不育；⑤特殊面容，并至少符合以下两项伴随症状：①肾脏异常（马蹄形，缺失或发育不全）；②马德隆畸形；③神经心理问题和/或精神问题；④多个典型或黑素细胞痣；⑤发育不良或指甲过凸；⑥其他先天性心脏病；⑦发生听力障碍的年龄＜40岁，身材矮小，才须对患者进行染色体核型分析，并根据其核型予以确诊TS。

本文主要从耳部疾患与TS之间的相关性进行综述。

1 TS相关的耳部发育

TS患者耳部发育与生长调节基因（SHOX基因）存在一定相关性，该基因位于X和Y染色体短臂末端（Xp22.33和Yp11.33）[6,7]。SHOX 基因缺乏会影响外胚层第一鳃弓(下颌弓)、第二鳃弓(舌骨弓)及中胚层间充质组织分化为耳廓，故TS患者常有耳廓畸形的表现；另外，SHOX基因缺乏还会导致外耳道的向下倾斜以及咽鼓管的走向异常[8]。Dumancic等和Bucerzan等对TS患者的颅面发育进行研究，发现2/3的患者有后颅底显著缩短、颅底角增大的颅面畸形表现，且常伴有低耳位（40%）、耳廓畸形（16%）[9,10]。耳廓畸形、低耳位只在部分TS患者中出现，这可能与SHOX基因缺乏程度相关。同时，Chan等对10名患有听力障碍的TS患者进行颞骨HRCT检查，观察患者耳部发育情况，发现2例传导性听力损失(Conductive Hearing Loss，CHL)患者HRCT结果显示鼓膜异常，但并未发现听骨破坏迹象；8例感音神经性听力损失(Sensorineurinal Hearing Loss，SNHL)患者HRCT结果也未提示任何中耳或内耳异常[11]。虽然以上结果均未发现听力障碍的TS患者存在中内耳发育异常，但此研究样本量相对较少，并不能说明TS患者耳部发育是否存在异常。另外，Hultcrantz等和Fish等分别在实验动物水平和人体水平对TS患者听觉器官发育情况进行研究。在实验动物水平，Hultcrantz等将核型为45,X的Turner小鼠与健康小鼠进行比较，观察到Turner小鼠耳蜗基底转角外毛细胞丢失、内毛细胞传入树突水肿肿胀及听觉器官过早衰老的现象[12]。在人体水平研究中，Fish等通过对9例自然流产的TS患儿颞骨进行组织学分析，并与自然流产的非TS胎儿颞骨进行比较，发现仅在1例13周胎儿中观察到双侧耳蜗顶转中度发育不良，耳蜗最后半圈萎缩，且不含Corti器；1例16周胎儿左耳耳蜗略微缩短（2.25圈），其余7例均表现出典型的2.5圈耳蜗，且外毛细胞和内毛细胞正常分布在基底、中间、顶转转角处[13]。实验动物与人体试验水平之间的差异可能是两种研究对象自身差异导致的，也可能是由于耳蜗发育异常只存在于某些TS亚组中。

2 TS相关的耳部疾患

分泌性中耳炎主要在儿童期高发，正常人群中的发病率约为16%[14]，而TS患者中发病率却高达60%[15]。虽然发病高峰年龄段在正常人群与TS患者中无差异，但TS患者患分泌性中耳炎的概率显著高于正常人群。造成这种发病率差异的具体机制仍不明确。目前的研究认为，可能与TS患者的X染色体p臂缺失和颅底发育异常相关[7,16]。X染色体p臂的丟失可导致颞骨或咽鼓管发育障碍，而这种发育障碍可能会使中耳频繁感染，中耳反复感染易导致分泌性中耳炎的发生，且X染色体丢失的p臂基因（如SHOX基因）越多，这种发育障碍就会越严重[7,17]。此外，研究显示，TS患者分泌性中耳炎的发生可能与其颅底（尤其是在蝶鞍和枕骨大孔之间）长度较短、颅底角增大的特点相关[9]。同时，在核型与分泌性中耳炎相关性研究中，研究发现，核型为45,X和46,X,i(Xq)的TS患者比其他核型分泌性中耳炎发病率更高[7]。而Bois等研究发现，虽然核型为45,X和46,X,i(Xq)的TS患者分泌性中耳炎的发病率更高，但核型之间分泌性中耳炎发病率并没有统计学意义[18]，故TS患者核型差异并没有增加分泌性中耳炎的发病率。

胆脂瘤在正常人群中的发病率为6.8-10/10万[19]，其复发率约为45%[20]，而TS患者胆脂瘤发病率为5%，复发率可达75%[21]，可见TS患者胆脂瘤发病率及复发率显著高于正常人群。Verver等对这一现象进行了深入的研究，发现TS患者颅面部发育畸形或咽鼓管功能障碍可能是导致其发生胆脂瘤的主要原因[17]。由于颅面部发育不良，导致严重咽鼓管功能障碍；又由于TS患者常存在上颚畸形使液体易在中耳聚集，上述两种因素共同作用，易引发中耳感染，长期的中耳感染，则最终导致中耳胆脂瘤的形成[22,23]。与此同时，咽鼓管解剖或病理性改变使其功能减退或丧失，致中耳处于负压状态，鼓膜菲薄内陷，而内陷的发展使解剖通道进一步狭窄，另外，异位的上皮组织与角蛋白在狭窄处堆积，为微生物增殖提供适宜环境，其长期作用形成生物膜，导致慢性感染，从而形成胆脂瘤[24]。此外，Lim等对TS患者胆脂瘤与核型之间的相关性进行分析，发现核型为45,X和46,Xi（Xq）的TS患者比其他核型更易患胆脂瘤[25]。

TS患者听力损失发病率要高于正常人群，在45,X或46,Xi（Xq）核型的TS女性中，听力下降发生更为频繁，并且随着年龄的增长而恶化[26,27]。TS患者听力损失类型包括CHL、SNHL和混合性听力损失(Mixed Hearing Loss，MHL)。TS患者CHL的发生率为6%～47%[27-29]，在儿童和青少年中的发生比成人更普遍[15,28]。中耳反复感染与鼓膜病变是TS患者发生CHL的主要原因[29]。此外，Barrenas等对CHL与核型进行相关性分析，发现CHL与核型存在相关性，完全p臂缺失的TS受试者发生CHL的可能性是部分缺失受试者的三倍[7]。然而郝津生等研究发现CHL发生与核型并不存在相关性[30]。两项研究结果相反，可能是由于研究方法及测量手段的差异所导致。SNHL是TS患者发生听力损失的最常见类型，以高频听力损失和/或中频听力下降为主，其主要发生在成年人中[15,31]，且SNHL的程度随着年龄的增加而逐渐加重[17]。目前，Barrenas等认为SNHL发生与细胞周期有关[32]，细胞周期延迟，毛细胞数量减少，导致SNHL。研究发现，TS患者在出生时基底转角的毛细胞密度就比正常人低，推测TS中高频听力损失的早期发生可能是毛细胞数量减少的结果。另外，核型为45,X和45,X/46,Xi（Xq）的女性发生SNHL的程度比其他核型更严重[7]。但另一项研究表明不同核型患者发生SNHL的严重程度并无差异[18]。这可能是两项研究所选取的研究对象年龄段的差异所致。MHL在TS患者中也有所报道，其发病率较低，MHL发生可能与慢性中耳炎的发生相关[18]。

此外，鼓膜异常、乳突炎、低耳位、耳廓畸形等耳部疾患在TS患者中也很常见[10,11]。鼓膜异常和乳突炎常继发于慢性中耳炎。低耳位及耳廓畸形则是发育障碍所致。另外，Baxter等报道了一例TS患者出现无症状的前庭功能障碍的病例[33]。在此之前并没有关于TS与前庭功能障碍的研究报道，但TS与前庭功能障碍的相关性及机制尚不清楚，还需要进一步研究。

3 TS治疗进展

TS患者的全身治疗主要围绕促进生长及第二性征发育展开。生长激素（Growth Hormone，GH）能有效的促进TS患者身高的增长，一般在12-13岁前，最好在4-5岁时使用，能使TS患者在儿童期及成年期身高达到正常对应发育时期高度[3,34]。对促进其第二性征的发育，目前主要推荐使用性激素替代治疗，一般在11-12岁之间开始使用，一直持续到成年期后2-3年，能使TS患者正常进入青春期[3,35]。虽然GH及性激素对TS患者生长及第二性征发育有促进作用，但大量研究显示GH及性激素对TS患者听力损失、分泌性中耳炎、胆脂瘤等其他耳部疾患并无作用[17,36,37]。目前，TS患者耳部疾患的治疗主要通过对症处理。对患分泌性中耳炎的TS患儿早期主要通过抗生素、鼓膜置管来治疗[3]。研究表明首次鼓膜置管时的年龄与后期鼓室成形术和/或鼓室乳突切除术的需求显著相关（P＜0.036），即鼓膜置管时的年龄越小，后期鼓室成形术或鼓膜乳突切除术的需求越低。因此提倡早期鼓膜置管以降低未来鼓室乳突手术的必要性[38]。若疾病进一步进展，则须行鼓室成形术和/或鼓室乳突切除术。另外，研究表明后期鼓室成形术或鼓膜乳突切除术的需求与核型之间没有相关性[15]。现阶段，对于TS患者胆脂瘤的干预措施，Zanetti等进行了相关回顾性分析，发现行乳突切除术切除胆脂瘤的TS患者发生复发性胆脂瘤的概率明显降低，只有25%TS患者的气骨导差＞30db,且骨传导阈值均未受影响，因此，推荐将乳突切除术作为TS患者治疗胆脂瘤的首选治疗手段[39]。此外，Lim等在对179例TS患者的研究中，发现核型均为45,X和46,Xi（Xq）的7例TS合并胆脂瘤患者，并对其进行相应的手术处理，在观察期间内发现1例核型为45,X的患者右耳胆脂瘤2次复发，1例核型为46,Xi（Xq）的患者右耳胆脂瘤1次复发，但目前并没有研究表明胆脂瘤术后复发与核型存在相关性[25]。目前，对于可能发生SNHL的TS患者应从婴儿期开始进行终身年度听力筛查；对已经发生SNHL的患者推荐使用助听器（包括植入式骨传导设备和人工耳蜗植入设备），目前没有证据表明应采用区别于一般患者的治疗方式[28,40]。Bonnard等对佩戴助听器与未佩戴助听器的发生听力损失的TS患者进行听力检查，结果显示3/4佩戴助听器的TS患者有轻度听力损失，且所有佩戴助听器合并发生轻度听力损失的TS患者在3 kHz时的听力阈值＞30 dB，这表明使用助听器可能延缓HL进展，但不能改善TS患者听力。另外，该研究还指出助听器的使用效果与核型之间不存在相关性[15]。

4 展望

目前，临床医生将淋巴水肿、身材矮小、青春期发育障碍等TS特征性临床表现作为TS筛查标准，但婴儿期淋巴水肿只出现在12.3%的TS患者中，身材矮小到5-6岁之后才有所表现，另外，30%的TS患者会出现自发性青春期发育，这就导致TS患儿易被延误诊断[41]。近年来，大量研究表明TS患者分泌性中耳炎、胆脂瘤、听力损失的发病率显著高于普通人群，且发病年龄普遍较小。尽管TS导致耳部疾患高发病率的具体机制仍不明确，但科研工作者还是将TS视为儿童早期出现中耳疾患、听力障碍和随后残疾的高危险因素。虽然耳部疾患并未危及TS患者生命，但其对学习、心理、生活造成一定影响。因此，对TS的早期诊断及对其并发症的早期干预尤为重要。因此，我们建议对于因分泌性中耳炎、胆脂瘤、听力损失等耳部疾患多次就诊的患儿，耳鼻喉科医生应关注其生长发育情况，定期做身高和体重监测，必要时进行染色体核型分析。对于已确诊的TS患儿，内分泌科医生应关注其耳健康，定期进行内镜检查及听力监测。虽然研究已证实激素对TS患者听力及相关耳部疾患无保护作用，但在早期用激素治疗可促进TS患者生长及第二性征发育，而对其出现的耳部症状应接受相应的耳专科治疗。