关于《婴幼儿听神经病谱系障碍评估和处理指南》的解读与思考

熊芬于澜张梦茜谢林怡 兰兰王洪阳 刘海红王秋菊*

1中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医学部，国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心，解放军耳鼻咽喉研究所，聋病教育部重点实验室，聋病防治北京市重点实验室（北京100853）2国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院耳鼻咽喉头颈外科（北京100045）

听神经病/听神经失同步化(Auditory Neuropathy/Auditory Dys-synchrony,AN/AD)，又称听神经病谱系障碍(Auditory Neuropathy Spectrum Disorder,ANSD)。听神经病是导致婴幼儿听力言语交流障碍的常见疾病，在新生儿听力筛查中约1/7000的新生儿显示听神经功能异常[1]，在确诊的重度或极重度感音神经性听力损失患儿中，患病率为7%～13.4%，平均10%[2]。2008年英国新生儿筛查项目组（Newborn Hearing Screening Programme，NHSP）颁布了首份《婴幼儿听神经病诊断和处理指南》，指南包含听神经病的诊断标准、方法及综合听功能评估，干预指导原则、方法和效果评估两大部分内容。

此后10余年来，随着听神经病逐渐成为国际研究的难点和热点，关于听神经病新的研究证据不断产生，新的观点不断涌现，英国NHSP分别于2012、2013年对旧版指南进行了更新，2019年英国听力学协会（British Society of Audiology，BSA）在英国NHSP的指南基础上再次进行更新推出2019版《婴幼儿听神经病谱系障碍诊断和处理指南》。最新版指南较2013版在听性脑干反应（Auditory Brainstem Response，ABR）测试流程、判断标准、结果解读，疾病评估流程、疑似病例处理、个性化处理以及后续随访等方面进行了补充更新。为相关领域从业人员（包括临床医生、听力师和听觉言语康复专业相关人员等）提供指导性意见，有助于规范婴幼儿听神经病的诊断和干预工作。本文对英国听力学协会2019推出的最新版《婴幼儿听神经病谱系障碍诊断和处理指南》中婴幼儿听神经病的诊断、评估、处理等主要热点内容解读分析如下。

1 听神经病的命名

1992年顾瑞等首次报道了16例中枢性低频感音神经性听力损失患者，主要临床特点为言语识别率与纯音听阈不成比例下降，ABR无法引出或显著异常[3]。1996年，Starr首次提出“听神经病”这一概念用来描述听神经功能受损而耳蜗外毛细胞功能完好的一类听觉疾病[4]。随着对听神经病研究的深入，越来越多的证据表明神经功能异常只占听神经病患者中的一部分，听神经病病变部位也可以位于内毛细胞、突触以及听神经螺旋神经节等部位，故 Berlin等在 2001[5]，Rapin 和 Gravel等在 2003[6]提出采用“听神经病/听觉失同步化”来命名。随后，2008年意大利科莫新生儿听力筛查国际会议会后出版的《婴幼儿听神经病谱系障碍诊断和处理指南》将这类疾病统称为“听神经病谱系障碍”并达成共识。2012英国NHSP更新后的《婴幼儿听神经病谱系障碍评估和处理指南》代替先前的“听神经病”采用“听神经谱系障碍”这一命名，英国听力学协会2019版指南继续沿用听神经病谱系障碍这一名称。指南制定专家组认为听神经病谱系障碍可以涵盖听神经病变及其他潜在病理机制导致的听神经失同步化，例如新生儿神经发育延迟、髓鞘化不良。听神经病谱系障碍能更好的表达其临床表现多样、病因复杂、预后难以预测的特点。

随着对此类疾病研究的深入关于诊断名称开始出现不同声音。2015年Rance和Starr[7]发表文章提出“谱系障碍”常被用于描述一些病因不明，缺乏客观评价的疾病，如自闭症等，但听神经病的病因已逐渐清晰和明确，不适宜用“谱系障碍”诊断该病，提倡仍然延续听神经病的临床诊断。2017年国际耳内科医师协会第二届国际听神经病论坛，与会专家对听神经病的命名进行了深入探讨，认为临床上应用“听神经病”这一诊断名词，有助于患者理解和认识本疾病，有助于诊断的一致性，也适用于围绕该病开展的致病机制的研究以及更为广泛而深入的探讨，同时也便于进一步推动临床指南的修订与实施[8]。再者，“听神经病”这一命名已经为大家广泛接受，重新取名更易混淆，维持这一命名也便于进一步推动临床指南的修订与实施，故听神经病这一简化语仍在使用，指南也有明确提到这一点，本文采用“听神经病”这一简化语。

2 婴幼儿听神经病的自然转归与预后特点

听神经病对听功能的影响存在很大个体差异，临床表现不一[1,9]。指南强调仅依靠听神经病的诊断，尤其是对婴幼儿来说，几乎不可能预测其听力损失的程度或言语发展及交流能力。针对这一特点，国内外均有专家报道过听功能自行改善的婴幼儿听神经病案例，有的甚至最后恢复正常[9-13]。部分患儿行为阈值自行提升的原因尚无明确定论，可能与患儿的行为测试配合随年龄增长变好有关。听力恢复正常的原因可能为早产儿、低体重、高胆红素血症、神经系统发育迟缓等原因造成的暂时性听神经病[14,15]，也有筛查假阳性结果存在的可能[15]。根据婴幼儿听神经病预后无法预测与暂时性可能的特点，对这类特殊患者可能不能过早的做出长期性诊断，指南建议对其进行听力学监测，待听力学检查结果稳定再给予对应的处理与建议。但同时指南也强调由于婴幼儿是言语发展的关键时期，我们应避免让家长对病情会好转抱有过大希望，以免影响早期对听神经病患儿的干预，错过最佳干预时间。对于指南未涉及的较大儿童，青少年和成人听神经病患者，冰丹等[16]研究了389例听神经病患者，发现病程与听神经病患者听阈并非简单的直线相关性，纯音听阈的转归有较大个体差异，整体来说转折点出现在病程3-4年时，在此之前听神经病患者听阈维持相对稳定，随着病程延长，整体趋向于听力逐渐恶化。

兰兰等[17]对听神经病患者言语识别能力的研究说明听神经病患者的行为阈值通常与言语识别能力相关性差，在噪声环境下言语识别能力比安静环境下差，故在管理决策时应该更多的参考功能性的交流能力发展而不是行为阈值或者ABR阈值。持续监测患者的言语语言与交流能力发展情况，及时调整相应的干预方式对婴幼儿听神经病患者极其重要[18,19]。

3 婴幼儿听神经病的初步评估

3.1 婴幼儿听神经病的评估

相较于之前版本的听神经病指南，2019年版指南对听神经病评估测试顺序，先进行短音还是短声ABR测试进行了详细的阐述并整理成流程图，使指南更具可操作性。对ABR测试参数、波形识别及结果解释也进行了详细说明，使不同国家不同测试机构间的结果更具可比性。

对于电生理评估，指南采用频率特异性（短音或窄带CE-Chirp）ABR加短声ABR的组合，测试顺序是先进行ABR（4 kHz,0.5 kHz,1kHz）测试，如果各频率反应均缺失或波形严重异常，最后再进行短声ABR。这一点与中国国家卫生和计划委员会新生儿疾病筛查听力诊断治疗组2018年推出的《婴幼儿听力损失诊断与干预指南》推荐顺序相反[20]。短音ABR测试因刺激信号具有频率特异性，可用于评估各频段的听力损失程度。短音ABR（尤其低频（0.5 kHz,1kHz））测试的应用，有利于鉴别低频仍有残余听力的感音神经性聋（如高频陡降型听力图）与听神经病。如仅进行短声ABR，容易把这部分患者归入听神经病患者中。目前国内对于婴幼儿听神经病患者电生理评估也多采用短声ABR测试、40Hz相关电位测试加稳态听觉诱发电位测试的组合，频率特异性ABR的使用较少。我国国情与英国有很大不同，国内临床患者基数大，职业听力师数量少，而频率特异性ABR测试耗时长，很难常规进行。短音ABR在美、英等国的指南中均给出了用反应阈预估听阈时使用的修正值，但事实上，修正值的大小受很多因素的影响，包括电生理测试设备声信号的校准、测试参数，因此推广使用统一的修正值前应对听力设备进行严格的校准、并使用统一参数[21]。

此外，新版指南针对异常ABR给出了明确定义，包括引出ABR的刺激声强度、波形分化的异常，以及潜伏期不随刺激强度的改变而发生相应变化的情况。并通过附录中具体波形予以明确解析，使指南在临床评估中更具操作性。

关于耳蜗微音电位（Cochlear Microphonic，CM）测试是否必须进行，指南制定专家组认为如果耳声发射（Otoacoustic Emission，OAE）已经可以明确提示听神经病时，CM测试不是必需。需要注意的是存在传导性听力损失可导致OAE和/或CM缺失，故OAE和/或CM缺失也不能排除听神经病的可能性。Rance等[1,14]研究表明大量听神经病患儿存在CM，但OAE未引出。因此，ABR未引出或严重异常，OAE未引出的患儿应进行CM测试。Doyle等[22]提出新生儿及婴幼儿可因外耳道内残留的羊水或分泌性中耳炎等因素影响OAE的测试结果。

传导成分有时也会导致OAE和CM同时缺失，因此指南认为当OAE和/或CM缺失时，还应进行中耳声反射测试，当鼓室图不正常，声反射阈值升高（＞95 dB）或引不出时，不能排除听神经病的可能性。关于鼓室图测试，考虑到婴幼儿中耳生理特性，指南强调对6个月以下的婴幼儿应进行高频探测音（1 kHz）鼓室图代替传统的226 Hz鼓室图。这个推荐与国内外其他学者的研究结果一致。商莹莹[23]对0～24月龄婴幼儿鼓室声导抗测试的研究表明1000 Hz探测音鼓室图对于诊断婴幼儿中耳功能障碍有意义。在7～24月龄婴幼儿中，226 Hz鼓室声导抗测试诊断中耳功能障碍的准确性较1000 Hz鼓室声导抗测试差，在13～24月龄婴幼儿中的准确性较7～12月龄中好。因此，建议7～24月龄婴幼儿声导抗测试同时用226 Hz和1000 Hz探测音。Merchant等[24]研究表明高频探测音声导抗检查对中耳积液的诊断灵敏度达94%，进一步证实了对于婴幼儿1000 Hz探测音对中耳积液诊断价值较高。近年来宽频声导抗技术的临床应用为低龄婴幼儿中耳功能诊断提供了新的手段。

3.2 暂时性听神经病

“暂时性”听神经病是指某些初诊为听神经病的患儿，随后听功能自行改善，甚至ABR结果“恢复”正常。暂时性听神经病的病因有：温度敏感性听神经病[11,13]、高胆红素血症[9,12,25]、神经发育迟缓[10]、缺氧[12]等。有报道称24%-65%的婴幼儿听神经病只是一种暂时性改变[10,26]。评估听神经病关键的一点是区分听神经病与长期的发育迟缓，特别是新生儿重症监护室（Neonatal intensive care center,NICU）的婴儿。对于早产儿及其他方面发展表现迟缓的婴儿，在解读ABR结果时应格外注意，因为ABR反应可能会提升[9,10,12]。因此，指南强调早产儿的首次ABR评估应等到婴儿足月后进行，为神经成熟留出一些时间。同时为了区分神经发育变化与其他原因引起的听神经病，应在明确初次诊断前复测ABR，建议在8-12周（矫正年龄）时进行。新版指南在附录中专门阐述了针对发育迟缓婴幼儿ABR成熟的年龄和复测的时间。

有报道部分婴儿在早期几个月ABR阈值与行为阈值升高，随着年龄的增长复测ABR可能会对明确诊断有所帮助。如果这对个别案例的处理有效，则应考虑在12-18个月时再次复测ABR。是否再次复测ABR视个人情况而定，同时应考虑ABR成熟年龄，有极少数报道说ABR成熟年龄为18个月。Psaromattis等[10]报道被诊断为听神经病的20例NICU婴儿中有12例在4-6个月龄后出现ABR恢复。Attias和Raveh等[12]报道了5例高危新生儿ABR在7-12个月龄恢复正常或提高。Madden等[9]报道了18例诊断听神经病后9例婴儿在1-15个月行为阈值提升，11-25个月之间获得稳定的听力，但ABR无任何改变。如果再次测试时患儿对声音有良好反应而ABR仍然异常，这会令家长非常沮丧。因此再次测试前让家长明白良好的行为阈值反应与言语发育对决定患儿的管理非常关键。

4 婴幼儿听神经病的处理

4.1 多学科团队与家属协作管理

听神经病个体临床表现差异大，仅根据临床检查结果无法判断听神经病对患儿随后发育的影响，因此个性化管理方案的制定非常重要。指南特别强调婴幼儿听神经病的管理需要一个多学科综合团队的参与，个性化管理方案的制定包括儿科听力学家、医师(听力医师或儿科医生或耳鼻喉科顾问)，一位语言治疗师,聋哑教师，神经病学专家和家长。管理过程中家庭的作用不容忽视。多学科团队与家庭持续的沟通、支持、鼓励是成功管理患儿的关键。

4.2 持续的听力学评估

听神经病患儿有交流障碍风险，需要有相应的监控，指南认为应持续评估患儿听力与言语交流能力，定期进行随访评估，一般建议确诊后3周岁前每半年一次对其听功能、言语发展、认知能力等进行一次评估。持续的听力学评估必须包含：（1）行为阈值：6个月左右开始可以做，根据个体情况选择合适的测试项目；（2）电生理：8-12周，重复ABR、CM、OAE测试，考虑12-18月时再次复测[9,10,12]；（3）鼓室图/声反射：监控中耳状态很重要，因为中耳积液会影响其他检查结果，听神经病患儿和其他婴幼儿一样可能会有中耳积液[2,19]。

随着电生理技术的进步，耳蜗电图、皮层听觉诱发电位（Cortical Auditory Evoked Potentials,CAEP)、电诱发 ABR（Electrically-Evoked ABR,EABR）等逐渐被应用到听神经病监控中[27,28]。听神经病患者的耳蜗电图形态多异常，如SP/AP比值异常增高、仅见SP，AP未引出、AP幅值降低等，Rance等[1]认为耳蜗电图的不同表现对应不同病变部位，但对于婴幼儿来说耳蜗电图操作相对困难，目前尚无相关操作规范与正常值建立。听神经病患者的ABR多缺失或严重异常，但一般可记录到稳定的皮层电位,因此可将其应用于婴幼儿听神经病的听功能（和声放大效应电位）的客观检查，由此预估婴幼儿的真实听力水平[29,30]。另外，人工耳蜗植入术前经鼓膜行E-ABR可能有助于定位病变部位，并帮助确定人工耳蜗植入的候选位置[31,32]。但这种技术的电流分布具有不可预测性，结果尚不能用于预测术后效果[32]。人工耳蜗术中监测可以了解植入装置的完好性,判断电极是否植入理想的部位及确定整个听觉传导通路是否对电刺激有反应。Shallop等[33]的研究结果提示术中E-ABR的阈值更接近于行为测听的最大舒适阈，因此对于不能很好配合主观测听的听神经病患者,E-ABR阈值的测定有着重要价值。

4.3 婴幼儿听神经病的干预方式选择

关于婴幼儿听神经病患者的干预，目前主要是基于已有的临床证据建议或不建议佩戴助听器（Hearings Aid,HA）、人工耳蜗植入（Coclear Implant,CI）和无线调频（frequency modulation,FM）系统等其它治疗方案。指南认为选用何种方式主要由家属的需求与意愿决定，同时考虑观察到的孩子的进步，无论使用何种交流方法，都应该尽早对听神经病患儿进行干预，提高小儿的语言与言语能力是关键。

4.3.1 助听器选配

越来越多的研究显示，许多具备行为阈值升高的听神经病患儿能从助听器获益。有研究报道，大约50%的听神经病患儿有显著的获益[34]。需要强调的一点为，只有当行为阈值明确显示提高的情况下，方可考虑助听器选配。此外，在考虑助听器选配过程中，CAEP的结果也具有重要参考价值，并应按照规范的方法来评估（英国助听器使用与评估指南）。对于能获得可靠行为阈值的患儿，则以此阈值为基础增益到相应目标阈值；若不能获得可靠的行为阈值则应采用传统的方法，从低强度开始逐渐增加增益，直至观察到患儿对声音的反应，避免对患儿造成伤害。

听神经病患儿的时间处理能力与言语时间编码能力下降[35]，这导致其言语理解力和行为阈值听阈不成比例[5]。在进行助听效果评估时，评估的重点应关注儿童语言感知技能的发展，而不是局限于助听听阈的改善。此外，有专家提出针对听神经病患者应避免振幅压缩并考虑线性放大，同时使用低频滤波或高频移频的助听器[36]以及增强时域包络[37]，可能对听神经病患儿更有效。近期研究显示，皮层听觉诱发电位也许可以区分哪些患儿可以通过助听器来有效解决听理解问题[28]。

4.3.2 人工耳蜗植入

指南建议行为阈值显示患儿为重度/极重度听力损失，和/或助听器佩戴效果差或无效果的听神经病患儿可以进行人工耳蜗植入。行为阈值并不是很好的评估听神经病患儿是否需要进行CI的参考，听力损失轻度的听神经病患儿如果助听器等其他助听效果不佳，也可列入CI候补者名单。指南建议听神经病患儿对声音无反应时应转诊人工耳蜗中心进行评估。在最终决定人工耳蜗植入前，应获得稳定的听力学检测结果与明确证据显示患儿为永久性听神经病[9,10,12]。

从1999年首次听神经病接受人工耳蜗植入报道开始，听神经病患者能够从人工耳蜗植入中获益的报道逐渐增多[33,38]。在这些报道中，大部分听神经病患者植入耳蜗后均获得了纯音听阈的改善，在言语识别方面也表现出不同程度的改善。冀飞等[39]对2007年以来在解放军总医院确诊为听神经病并行人工耳蜗植入手术的35例（语后聋5例和语前聋30例）患者进行术后效果回顾和追踪，发现人工耳蜗植入可明确改善听神经病患者的纯音听阈，但对语前聋患者言语识别能力的补偿效果并不像听阈所反映的那样乐观，个体差异较大。有研究者认为除去听神经发育不良或缺失的病例后，诊断为听神经病的患者人工耳蜗植入术后效果与病程、年龄相仿的感音神经性聋对照组无明显差异[40]。然而，Rance等[38]指出听神经病患者人工耳蜗植入效果个体差异大，并不能必然预期，即使对于获益于人工耳蜗植入的听神经病患儿来说，其预期效果也差于单纯感音神经性聋接受人工耳蜗植入。如果强烈怀疑基因突变引起的听神经病，且此基因已被证明与重度感音神经性聋相关且人工耳蜗植入效果好，这类患儿可以考虑在与重度感音神经性耳聋患儿人工耳蜗植入相似的时间进行植入手术[1]。除上述病例，指南建议听神经病儿童CI植入的敏感期大约在两岁。

除了助听器和人工耳蜗植入，FM系统、减少环境噪音等改善信噪比的技术也许会对在安静环境下有残余言语识别能力但噪声下理解困难的患儿带来帮助。听神经病存在各种不同的病因、病变部位，临床表现也变化多样，目前无法只将一种治疗策略用于所有患病婴幼儿，针对不同患者需要制定个性化的最适干预方式。

4.4 单侧听神经病

指南强调了单侧听神经病的鉴别诊断。此外，特别指出单侧听神经病儿童具有较高的蜗神经畸形的概率[41]。指南列举的一项研究显示，17名诊断为单侧听神经病婴儿中59%存在蜗神经发育不良，其中17%的患儿电子计算机断层扫描（Computed Tomography,CT）检查漏诊而通过MRI确诊。因此建议单侧听神经病儿童影像学检查首选磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging,MRI），以明确蜗神经的状态，并指导干预过程。

4.5 补充说明

虽然大多听神经病婴幼儿在特殊护理/新生儿重症监护室（NICU）中具有较高的风险，但在正常婴儿人群中亦有一定比例[42]。包括英国NHSP在内的许多新生儿听力筛查项目目前仅在NICU的婴儿中进行听神经病筛查，而并不对正常产房婴儿提供ABR筛查。因此，正常产房婴儿中的听神经病婴儿可能通过新生儿听力筛查，不能被及时发现。这种情况可在后续的家庭或医疗观察中被发现。因此，应保留这些转诊途径以进行听力学评估。BSA指南未囊括对这些较大婴幼儿病例的评估和管理。

5 听神经病指南未来发展方向

BSA指南对临床婴幼儿听神经病的诊断与评估有一定的参考性作用，但同时也存在一定的局限性，因此仍有很多基础工作需要做，未来的发展方向可能包括以下几个方面：

5.1 青少年及成人听神经病指南的制定

BSA指南主要适用范围为新生儿筛查结果表现为听神经病以及3周岁以下的听神经病的患儿提供识别、评估、诊断和处理指导，未讨论青少年及成人听神经病。听神经病从新生儿到成年期均可发病，婴幼儿（3岁以内）与青春期前后为发病年龄高峰[2,16]。相较于婴幼儿发病听神经病患者，青少年及成年后发病患者表现在听力测试评估中有以下几个特点：①语言发育期后发病，表现为说话正常言语分辨能力差，这部分患者在选择干预方式时患者的诉求往往与婴幼儿不用；②大多数可以正常配合纯音听阈测试，有利于随访评估前后听功能的对比，同时也为临床表型的分类提供可靠的支持；③可以配合耳蜗电图，CM等存在一定风险的复杂听力测试；④可以很好的配合言语功能测试。青少年及成人发病患者的这些特点为我们提供了更加丰富的听力学测试结果，国内外研究者也在尝试力从听力学表现方面对听神经病进行分类和定位病变部位。Starr等[1]依据听觉电生理机制对听神经病进行分类，结合基础研究与临床检测结果，将听神经病定位在听觉传导通路的不同部位，为听神经病干预方式的选择提供一定的依据。

5.2 听神经病病因与病变部位分类

内容上，BSA指南主要讨论婴幼儿听神经病病因复杂、预后难以预测，临床表现多样等特点。听神经病评估与检查方法部分来说，集中在听力学评估方法上，并未具体讨论听神经病的不同病因、病变部位，及其对听神经病患儿听功能的影响。随着诊断技术的发展，临床医生已逐步区分出听神经病患者感受器、突触、听神经和脑干等不同的病变部位，从而为其提供精确的干预手段。如何通过精准的听功能检查与遗传基因学检测进行精准分型为听神经病干预与定位将是未来发展方向和极好的机遇[43,44]。