铁死亡在肿瘤耐药中作用的研究进展

复旦大学附属妇产科医院，上海 200011

肿瘤耐药是一个多基因、多信号通路的复杂过程，与药物摄入减少、泵出增加、DNA修复能力增强、凋亡抑制等相关。此外，细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）失衡介导的氧化应激防御也与肿瘤耐药密切相关［1］。与正常细胞相比，肿瘤细胞对高水平的细胞内ROS更敏感，过量的细胞内ROS可诱导癌细胞凋亡。常用的化疗如顺铂、卡铂等和放射治疗均可通过诱导细胞内产生大量ROS，进而激活凋亡通路，促使肿瘤细胞死亡［2］。肿瘤细胞有多种死亡方式，而铁死亡（ferroptosis）是最近发现的一种铁依赖的、脂质过氧化物累积的新的细胞死亡方式，与肿瘤的发生、发展和耐药密切相关。

1 铁死亡及其触发机制

Dixon等［3］在2012年发现并鉴定出一种调节性的、铁依赖的细胞死亡形式，定义为铁死亡。与其他已知的细胞死亡方式如凋亡、坏死和自噬不同，铁死亡在形态学、生物化学和遗传学等方面均表现出独有的特征，如线粒体变小、膜密度增高、铁和ROS聚集等［4］。

铁死亡由两种不同机制介导。第一种机制是细胞膜上的Xc-系统（即胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白）被抑制，如小分子物质erastin，可减少细胞内谷胱甘肽合成前体，间接抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4），最终致死性脂质过氧化物积累，发生铁死亡。另一种分子机制是直接通过抑制GPX4活性来实现的，如RSL3［5］。目前认为，GPX4是触发铁死亡的中枢调节剂，铁依赖的脂质过氧化反应是铁死亡的关键步骤［6］。任何造成细胞内ROS累积和谷胱甘肽耗竭的相关代谢通路均可调控铁死亡，如铁代谢、谷胱甘肽代谢和脂质过氧化反应等。……