中医药改善化疗毒副反应的研究进展∗

曹 迪 张亚密△ 全建峰

（1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000；2.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000）

肿瘤是机体中正常细胞在不同的始动与促进因子长期作用下所产生的增生与异常分化所形成的新生物。一项国际肿瘤调查项目中，研究者搜集了71个地区，三千多万癌症患者的生存状况信息，统计结果发现目前全球癌症患者的5年生存率有一定增加的趋势，但不同地区国家间的差异很明显［1］。现代医学发展日益进步，针对恶性肿瘤的治疗手段越来越多，如放疗、化疗、免疫治疗、靶向治疗等，由于恶性肿瘤早期缺乏特异性临床表现，绝大多数患者确诊时已进展到中晚期，错过了外科手术治疗的最佳时机，化疗仍是多数中晚期癌症患者的首选治疗手段。化疗药物是细胞毒性药物，通过作用于肿瘤细胞生长繁殖的不同环节而杀灭癌细胞。化疗药物进入机体后广泛分布于骨髓、肝脏、肾脏等组织器官，并主要由肝肾代谢和排出［2］，因此化疗药物在抑制癌症的同时，也会导致正常细胞受到损害，表现出一系列化疗毒副作用，如骨髓抑制、消化道反应、免疫功能下降、肝肾功能损伤等［3-5］，这些不良反应的发生会导致化疗药物剂量减量或者中断治疗，从而降低疗效，导致肿瘤进展。在使用化疗药物的同时辅助中医药治疗可减少化疗毒副反应，促进患者体质恢复，减少肿瘤复发和转移，提高治疗效果，延长生存期。现就近年中医药用于中晚期恶性肿瘤化疗毒副反应的研究进展做一综述。

1 骨髓抑制

化疗药物由于缺乏特异性，在杀灭肿瘤细胞的同时也会影响到骨髓造血细胞的增殖与分化，在外周血细胞凋亡后就会出现骨髓抑制，主要表现为白细胞、血小板、红细胞、血红蛋白不同程度的下降，白细胞下降出现最早，与白细胞代谢周期有关，严重时患者可出现感染、出血、贫血等临床表现［6］。西医主要采用注射重组人粒细胞集落刺激因子、白细胞介素-11、重组人血小板生成素、输血等对症治疗，可有效促进、恢复骨髓的造血功能，这些药物虽然治疗疗效确切、起效快，但是价格昂贵，长期使用会产生肌肉骨骼痛、发热、毛细血管渗漏综合征等不良反应，降低了患者的依从性，因此单纯应用对缓解骨髓抑制的效果不理想。现代研究显示中医药对于化疗后骨髓抑制疗效显著，具有疗效好、不良反应少、作用时间长、价格低廉等优势。

中医学多认为骨髓抑制属于“血虚”“虚劳”等范畴，病机与脾肾两脏密切相关，脾为后天之本，气血生化之源，肾为先天之本，藏精生髓，髓居于骨中而化生为血液，化疗药物属药毒，易损伤脾、肾，导致其功能失调，气血生化乏源，气虚则无力推动血行、血行不畅，易致血瘀，先后天不能互相资助，再加毒瘀并存，久则气血、阴阳、脏腑亏损更甚，治疗在于益气扶正、解毒化瘀。张群秀等［7］探讨补肾生血法改善化疗后骨髓抑制的机制，化疗后小鼠骨髓抑制模型用环磷酰胺制备，阳性对照药为重组人粒细胞集落刺激因子，补肾生血法用药为左归丸联合当归补血丸，观察药物干预对造血生长因子促红细胞生成素（EPO）、粒-单细胞集落刺激因子（GM-CSF）、血小板生成素（TPO）mRNA表达的影响，GM-CSF、TPO、EPO等作为造血细胞增殖信号分子，可在一定组合基础上促进骨髓造血过程，这主要通过刺激粒系、巨核系细胞增殖实现的。因此为有效地刺激骨髓造血，改善化疗后骨髓抑制，可适当地促进造血因子的分泌。此研究实验结果显示，补肾生血法可刺激骨髓造血因子的基因表达，改善骨髓抑制。李敏等［8］将52例转移性结直肠癌患者按照随机数字表法分为2组，对照组采用常规标准化疗方案（mFolfox6方案）进行化疗，治疗组在化疗的基础上加服由炒补骨脂、防风、制吴茱萸、党参、茯苓、炒白术等组成的健脾补肾中药治疗。研究表明，健脾补肾中药联合mFolfox6方案治疗结直肠癌疗效满意，能够有效预防血小板减少。薛金洲［9］应用生血方穴位贴敷联合化疗治疗脾肾两虚型晚期胃癌34例，并与利可君片联合化疗治疗34例晚期胃癌对照，生血方药物组成：生黄芪、当归、炒白术、茯苓、山药、鸡血藤、黄精等。选取穴位：双脾俞、双肾俞、双足三里，治疗组治疗后WBC、Hb及PLT分级均低于对照组，生血方穴位贴敷联合化疗可减少化疗患者骨髓抑制发生率，改善血细胞分级，提高患者KPS评分。徐化璞［10］临床观察发现，较行常规西医治疗的对照组，加施中医药治疗的研究组治疗后的白细胞、血红蛋白与血小板水平明显更高，提示中医药治疗可有效改善恶性肿瘤患者放化疗后的骨髓抑制情况，帮助患者顺利度过放、化疗期。乔丽莉［11］研究乳腺癌术后化疗期患者时，给予扶正解毒饮后骨髓抑制出现时间晚，WBC、BPC、Hb水平均高于对照组，化疗后感染率和出血率均下降。

2 消化道反应

消化道反应是化疗最常见毒副反应，发生率达77.5%～97.4%［12］。常见的消化道反应有恶心呕吐、腹胀、腹泻、食欲不振、便秘等。消化道不良反应会加剧患者对治疗的恐惧，影响患者的生活质量，而严重的呕吐、腹泻，还会导致水、电解质失衡、心肾功能不全，增加感染机会，甚至出现化疗相关性败血症，危及生命。临床上，由于消化道不良反应而减少药物剂量或是停止治疗的情况并不少见，严重影响了治疗效果。相关研究表明，消化道反应的发生机制与药物刺激第四脑室基底部化学受体触发区（CTZ）、刺激胃肠道释放神经递质5-HT3、损伤胃肠黏膜等因素有关。西医对于恶性肿瘤化疗后消化道反应的治疗药物较多，如5-HT3受体拮抗剂、糖皮质激素、吩噻嗪类等药物，但可引起便秘、锥体外系反应、转氨酶升高、心脏毒性等不良反应。

中医药治疗从中医的整体观念出发，调节全身脏腑气血，不仅可改善化疗导致的消化道反应，还可增强化疗效果，提高患者免疫功能和生活质量。现代研究表明，恶性肿瘤的基本病机是本虚标实、虚实夹杂，本虚多为脾肾虚，标实多为湿、毒、瘀，李中梓在《医宗必读》中指出“积之成者，正气不足，而后邪气居之”。化疗药物多峻烈，易伤及脾胃，脾胃运化功能失调、气机升降失司，表现为乏力、恶心呕吐、纳差、腹泻、湿浊内蕴等，脾肾亏虚更甚，导致正益虚、邪更盛。因此临床上应根据患者的个体情况进行辨证施治，常常施以健脾益气法治疗化疗后消化道反应［13］。徐冉等［14］的Meta分析结果表明，在使用含顺铂化疗方案的同时配合健脾益气类中药，可降低恶心呕吐、食欲不振、排便异常的发生率，提高生活质量和肿瘤控制率，对化疗有一定减毒增效的作用。唐建清等［15］用香砂六君子汤加减配合化疗，发现化疗加香砂六君子汤组食欲减退、恶心、呕吐、腹泻发生率均较单纯化疗组明显降低。郭瑞华等［16］应用半夏泻心汤加减联合化疗，发现半夏泻心汤能显著改善恶性肿瘤患者化疗后的消化道反应。朱艳华等［17］观察温针灸对胃癌化疗患者消化道反应的影响，对照组予地塞米松磷酸钠注射液、盐酸昂丹司琼注射液与盐酸甲氧氯普胺注射液进行治疗，温针灸治疗组的患者恶心、呃逆相关的症状评分更低。王晓艳等［18］临床观察发现，对化疗后癌症患者使用穴位敷贴治疗，可有效控制呕吐、恶心等症状，显著降低呕吐、恶心发作频率。

3 免疫功能下降

机体的免疫功能状态可通过淋巴细胞亚群来判断，淋巴细胞有很多种，依据其功能和表型划分为T、B淋巴细胞和NK细胞3个亚群。其中的T淋巴细胞和细胞免疫功能存在密切关系，在抗肿瘤免疫中占据主导地位，可具体划分为CD4+T细胞（CD3+CD4+）和CD8+T细胞两个亚群，CD3+反映全部T细胞状态，CD4+为辅助性T细胞，协助体液免疫和细胞免疫，CD8+抑制/杀伤T细胞。B淋巴细胞发挥体液免疫的功能，NK细胞在外周血中的比例高，在抗感染、抗肿瘤方面发挥重要作用，也可促进机体的免疫应答。化疗药物在杀伤癌细胞的同时，也会对淋巴细胞亚群产生一定的杀伤作用，严重影响患者的免疫功能及生活质量，导致治疗耐受性下降，增加复发、转移风险。王勇［19］在研究过程中选择50例晚期恶性肿瘤患者（肝癌、胃癌、肠癌）为对象，检测了他们的淋巴细胞亚群水平，结果表明化疗两个周期后，绝大部分患者的CD3+、CD4+表达量都大幅度降低，CD8+含量则有一定幅度提高，由此可判断出化疗会影响到此类患者的免疫功能，降低了机体对癌细胞的杀伤。

正气对应于机体抵抗病邪的能力，其和西医中的人体自身免疫功能类似。恶性肿瘤的发病过程中正气与邪气的交互性起着重要影响，“正气存内，邪不可干。”中医理论认为正气充足，则脏腑气血功能健旺，能有效抵御外邪侵袭，防止疾病发生。若正气虚弱，不能抵御邪气，则容易发病。另一方面，癌毒和药毒同时攻伐机体，更易耗伤脏腑气血，此时，肿瘤在体内难以控制，容易发生恶化、扩散和转移。临床和实验研究已证实，扶正补虚能提高癌症患者免疫功能、预防肿瘤的发生和发展。张静等［20］运用扶正生髓汤联合化疗对44例卵巢癌患者进行治疗，发现扶正生髓汤联合化疗组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平更高，而CD8+水平低于对照组，结果差异很明显（P＜0.05），和治疗前相比，治疗后两组的IgA、IgG指标都有所改善，提示扶正生髓汤能够改善患者免疫功能。李育英等［21］用参芪扶正汤联合化疗治疗中晚期宫颈癌的临床观察发现，观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均较治疗前升高，且治疗后观察组高于对照组。可见参芪扶正汤能保护免疫功能，帮助机体发挥抗肿瘤功能，有利于患者良好预后。熊慧生［22］自拟中药方（黄芪、熟地黄、人参、当归、补骨脂等）联合化疗治疗乳腺癌患者，得出了同样的结论，治疗后观察组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组（P＜0.05），明显提高T淋巴细胞亚群水平。于滨等［23］研究结果表明加味香砂六君子汤也可以提高患者免疫功能。

4 肝功能损伤

恶性肿瘤的化学治疗中，化疗药物大部分经肝脏代谢，因此常常会导致药物性肝损伤（DILI）的发生。据相关文献报道，目前抗肿瘤药物引起的药物性肝损伤占全部DILI的1/5～1/4，已成为影响化疗疗效的重要因素之一。DILI含义为用药治疗期间，药物本身或其代谢产物使得患者的耐受性降低而损伤患者的肝脏功能。主要表现为急慢性肝病，轻者停药后会自行好转，严重情况下需要进行治疗、抢救。DILI发病机制复杂，往往是多种因素共同作用的结果，迄今尚未完全阐明［24］。有关研究表明可能与免疫反应［25］、线粒体功能损伤、药物代谢、异常信号转导通路的激活和细胞死亡机制、遗传和环境等多个方面有关［26］。发生DILI后一般会第一时间停止给药，西医治疗DILI主要为保肝治疗，保肝药物可分为抗炎类、解毒类、利胆类、修复和保护肝细胞膜、抗氧化类，如异甘草酸镁注射液、还原性谷胱甘肽、葡醛内酯、熊去氧胆酸、多烯磷脂酰胆碱等药物，一般连用≤3种药物，但是由于保肝药物本身具有肝毒性，会对肝脏功能造成一定的损伤，且在临床应用保肝药物时药物种类的选择缺乏针对性，造成化疗的中断、患者病情加重。

通过分析有关的实验研究和临床观察可发现，中医药减少化疗肝损害有其独特的优势。根据DILI的临床表现可将其归于中医“胁痛、黄疸、鼓胀”等范畴。中医内科学认为，药毒、酒毒及外感疫毒是肝脏功能受损的主要致病因素。张瑾［27］用顺铂制作小鼠肝损伤模型，将100只小鼠随机分为正常对照组、模型组和舒肝宁注射液高、中、低剂量组各20只，实验发现与正常对照组比较，模型组小鼠血清中GOT升高，ALB、球蛋白含量增加，A/G值升高（P＜0.01），肝组织中多见肝索界限不清、肝细胞浊肿、胞浆疏松化，肝细胞明显嗜酸性病变。与模型组比较，舒肝宁注射液低、高剂量组小鼠血清中ALB含量减少、球蛋白含量增加、A/G值升高，且舒肝宁注射液高剂量组小鼠血清中GOT活性降低（P＜0.05或P＜0.01），肝组织病理形态改善，为其在顺铂所致肝脏毒副作用的临床防治中的应用提供了实验依据。芍药甘草汤中富含的白芍总苷、甘草酸、甘草酸等成分具有保肝降酶、解毒抗炎、抗肝纤维化等作用，可显著改善肝细胞变性和坏死［28］。刘云霞等［29］对骨肉瘤患者用HD-MTX方案联合清化护肝汤进行治疗，结果表明，中药联合化疗治疗肝损伤的恢复时间明显缩短，且可减轻HD-MTX化疗后的消化道反应，生活质量也有一定程度提高。陈婧等［30］观察自拟护肝方（党参、白术、茯苓、当归等）对大剂量氨甲蝶呤化疗后肝损害患者的临床疗效，发现ALT复常天数、KPS评分、化疗后的不良反应发生率等方面，中药加化疗组要明显优于单纯化疗组。

5 肾功能损伤

肾功能损伤是恶性肿瘤患者化疗后临床常见副反应之一，如不加以干预，在病情进展过程中最终会发展为不可逆性损伤，严重者可导致肾功能衰竭、尿毒症、死亡。现代医学研究认为，化疗引起的肾功能损伤发生机制可能有以下几方面：1）药物或其代谢产物在肾内产生结晶，而导致梗阻性肾病；2）损伤肾小管上皮细胞，引起急性肾小管坏死；3）特殊体质对药物的超敏感性，在一定反应基础上引发急性间质性肾炎；4）影响到血流状况，而导致缺血性肾损害；5）高渗对比剂等造成渗透性肾病［31］。临床上常见引起肾功能损伤的药物有顺铂、氨甲蝶呤、异环磷酰胺、丝裂霉素、普卡霉素、达卡巴嗪等，肾脏毒性是限制这些药物在临床大量使用的主要原因。临床上使用此类药物时通常采用水化、利尿、碱化尿液等措施以预防肾损害的发生，如发生重度尿毒症者需透析治疗。

化疗引起的肾毒性可归属于中医“肾虚”范畴［32］。肾脾为先后天之本，二者相互资生，并在水液代谢方面相互协同。病理情况下，脾肾病变常常相互影响，肾虚损及于脾，脾虚则气血生化功能受损，这样会导致先天失养，肾脏进一步虚衰。在没有合理应对情况下会使脾肾二脏俱虚；脾肾的运化功能受损而导致湿浊之邪壅滞于内，长时间淤积后会转化为热毒，而耗气伤阴，引发各种病变。临床上可见腰膝酸软、水肿、食少腹胀、倦怠乏力、畏寒肢冷、尿少、下利清谷、舌淡有齿痕，脉细或沉或弦等证候。在临床治疗领域，考虑到这些因素影响，一般基于扶正祛邪原则进行治疗，基本上可取得明显的效果。连燕娜等［33］在研究过程中通过益气补肾方（主要包括人参、茯苓、何首乌等），用顺铂建立大鼠肾功能损伤模型，检测治疗前后大鼠肾脏系数、血清尿素氮和肌酐浓度变化，结果发现，益气补肾方药可有效减轻顺铂引起的肾损伤。吴坚等［34］对健脾养正消癥方中药物进行了动物研究，对所得结果进行统计分析发现，中药方可能通过激活PI3K/AKT通路，降低肾细胞凋亡而保护肾脏，缓解了肾损伤。林洪等［35］在《肿瘤姑息治疗中成药使用专家共识》中提出：百令胶囊、参芪片相关的中药都可以通过补益的方法起到保护作用，同时可降低药物治疗引发的肾损害。而尿毒清颗粒相关的药物则可有效的活血化瘀，可起到一定利湿降浊作用，在此基础上对肾脏进行保护。

6 讨论与展望

随着恶性肿瘤发病率、死亡率的逐年升高，化疗应用日益广泛，但其不良反应的发生常常限制了临床疗效，肿瘤易于转移，导致患者生存期缩短、生活质量下降。中医药治疗从整体观念出发，辨证施药，在治疗过程中不仅具有增效减毒的作用，更提高了化疗患者的依从性，以及化疗的完成度，缓解了临床症状。但是目前仍有很多不足：2）中医疗效判定标准不明确；2）临床研究试验样本量较少，有时试验设计不严谨，结论可靠性值得进一步检验；3）中医药的基础实验模型一般参照西医，淡化了对中医药的理论探讨，作用机制研究不够深入。因此，应该在以下几方面注意：1）制定中医疗效判定标准；2）以中医基础理论为标，开展大样本、高质量、多中心的随机、双盲对照研究，客观、准确地评价药物疗效；3）加大对中医药具体作用机制的研究，为中医药广泛应用提供依据。