麝香保心丸作用机制研究进展∗

王振兴 刘志超 高晟玮 王保和

（1.天津中医药大学，天津 301617；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300150）

麝香保心丸（SBP）具有芳香温通、益气强心的功效，广泛应用于心绞痛、心肌缺血、心肌梗死等疾病的治疗。前期的研究证实SBP对冠心病心绞痛有效，但尚无单一、主要化学组分可以对其作用机制做出解释［1］。早期对SBP动物实验研究，主要是对SBP单味药作用机制的研究，推断其主要作用可能是单味药作用的综合；中期研究主要探讨SBP对心脏和血管保护作用。随着基因组学、代谢组学的进一步发展，探讨了SBP通过抑制炎症反应、改善血流动力学、抑制心室重构、缩小动脉粥样硬化斑块、抗氧化损伤等多靶点多途径，在治疗冠心病、心绞痛等疾病的作用机制，对心衰、心律失常等并发症也有了相应的研究。笔者综合近10年的文献，对SBP作用机制做如下综述。

1 抑制心室重构及心律失常

在压力超负荷所致心力衰竭大鼠研究中发现，SBP能减小左室舒张末内径，增加EF值，可以改善心力衰竭大鼠的心肌重构，使缝隙连接蛋白Cx43表达下调，对Cx45表达没有明显的影响［2］。唐芬等研究发现麝香保心丸可改善异丙肾上腺素（ISO）诱导的心肌细胞肥大，并能使Cx43蛋白表达下调。考虑SBP参与抑制β1受体，从而减少细胞凋亡［3］。相关研究表明，心梗后的心力衰竭，主要由β1受体介导，从而抑制凋亡，改善心肌重构［4］。缝隙连接作为相邻心肌细胞进行连接的细胞内通道，通过电耦联和代谢耦联协调相关细胞的功能，Cx43作为主要的缝隙连接蛋白，一旦重构会影响缝隙连接通道的心肌重构和电重构，使其失于稳态导致心律失常［5］，故SBP改善心律失常的作用可能与Cx43重构有关。

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及白细胞介素-6（IL-6）等炎性细胞因子可降低患者心肌收缩力，引发心肌自发性功能障碍和内皮损伤等而导致心室重构的发生。SBP能显著抑制梗死心肌中炎性因子的释放，TNF-α、IL-6水平显著降低，故杨波等认为这可能与心室重构有关，抑制TNF-α、IL-6的释放可延缓心室重构的发生［6-7］。徐标等研究发现急性心肌梗死后边缘带心肌白细胞介素-18（IL-18）表达水平随时间延长而呈下降趋势，急性心肌梗死后早期大剂量应用SBP能更有效抑制炎性细胞因子IL-18的过度表达，更有助于防治室性心律失常的发生［8］。

2 改善血管内皮功能

研究发现长期服用SBP 6个月可以明显改善血管内皮功能［9］。更有研究发现SBP是通过改善血管壁炎、稳定易损斑块的功效，从而保护血管内皮功能［10］。兰印等观察了90例冠心病患者发现，SBP能通过纠正血栓素A2（TXA2）/前列环素（PGI2）、内皮素（ET）/一氧化氮（NO）失衡，对血管内皮功能发挥正向调节作用，改善血管内皮功能［11］。张莉等对90例冠心病合并动脉粥样硬化患者进行研究，发现治疗组NO、6-酮-前列腺素较同组治疗前及对照组治疗后均显著升高，ET-1、TXB2分别较同组治疗前及对照组显著降低，另外血肌酐（SCr）治疗前后无差异［12］。相关研究表明，血管内皮细胞是一种内分泌细胞，能分泌NO、ET-1、TXA2、PGI2等内源性因子，具有强大的调节血管功能的作用［13］。因此，SBP能够改善血管内皮功能，初步证明SBP对肾功能无损害，具有一定安全性。

3 促血管新生作用

对于缺血性心脏病，尤其存在多支血管病变时，侧支循环建立为组织供血达到缓解疾病的目的，运用药物刺激心肌小血管建立，形成小循环侧枝，以及形成缺血区小血管自我搭桥，为该疾病的治疗提出新前景［14-15］。吕超等［16］建立了细胞体外成管模型和大鼠主动脉环模型，评价SBP及其入血单体成分的体外促血管新生活性。结果发现不同浓度的SBP（1×104～0.01 μg/mL）、人参皂苷 Rg3（1～10 μmol/L）和人参皂苷Rh2（1～10 μmol/L）能够明显促进人脐静脉内皮细胞（HUVECs）增殖、迁移及管腔结构形成。李刚等［17］运用密度梯度离心法发现剪切应力作用下SBP能够显著改善内皮祖细胞功能，有利于内皮祖细胞（EPCs）发挥增殖、迁移、黏附和体外成血管能力。动物损伤修复模型研究显示，剪切应力干预后，缩短EPCs修复内皮损伤的周期，增加扩散面积，进一步改善内皮功能，促进血管形成。同时，Western blotting结果显示剪切应力作用下可促进NO分泌，从而显著增加EPCs数量并改善其增殖、黏附、迁移和体外微血管形成能力。最新研究则采用随机、双盲、安慰剂对照法通过人脐静脉内皮细胞研究SBP对Hippo-YAP信号通路的影响，发现可能通过影响内皮细胞Hippo-YAP信号通路来促进血管新生。其作用机制是抑制LATS1磷酸化，表现为LATS1 T1079和T909位点磷酸化降低，使YAP S127位点磷酸化减少而呈现激活状态。激活下游关键分子YAP后入核上调下游靶基因CTGF、CYR61及促血管新生细胞因子血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维生长因子（bFGF）表达，从而增强内皮细胞、祖细胞增殖、迁移、凋亡能力，还能促进细胞基质的表达，与内皮细胞表面黏附分子相互作用，为血管新生提供稳定的外部环境［18-20］。

4 对血流动力学指标的影响

有研究对102例冠心病心绞痛患者进行临床观察，发现观察组血流变学指标：全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白含量，TC、TAG、LDL-C、HDL-C均明显优于对照组。SBP联合瑞舒伐他汀较单用瑞舒伐他汀更有效缓解冠心病患者心绞痛发作情况，改善其血流变及心肌功能，同时还有较优的降脂及抗炎作用［21］。在对代谢综合征大鼠（MS）的研究中发现，SBP能够降低MS大鼠的血糖、血脂，对MS具有一定的治疗作用，其可能的机制为SBP能够激活AMPK通路，从而抑制炎症反应，改善线粒体功能［22］。梁瑞景等［23］在研究SBP联合替罗非班用于102例老年糖尿病合并急性冠脉综合征患者的疗效观察及对血细胞比容（HCT）、血小板聚集率（PAR）、纤维蛋白原（FIB）水平影响的实验中，发现两组患者在治疗前HCT、PAR、FIB水平差异无统计学意义，两组患者治疗后HCT、PAR、FIB水平显著降低提示替罗非班联用SBP能够改善患者血液流变学。王世勋等研究观察66例患者发现SBP能增加冠状动脉血流患者血流速度［24］。李慧洋等采用随机、双盲、对照研究，将180例PCI术后患者按2∶1分为保心丸组和安慰剂组，结果显示检测冠状动脉校正的TIMI血流帧数（cTFC）改变值、溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体水平（suPAR）差值、中性粒淋巴细胞术后比值（NLR）均优于安慰剂组，提示麝香保心丸可改善PCI靶血管区域血流速度及心肌灌注水平，降低炎症反应［25］。suPAR和NLR是与冠心病及其预后密切相关的炎症因子［26-27］。比较两组用药后NLR及PCI前后suPAR水平，发现SBP组NLR更低，suPAR明显下降，两组差异有统计学意义。提示SBP可能通过降低机体炎症反应来改善靶血管血流。

5 舒张血管

研究发现，冠心病患者与健康者相比，血管内皮依赖性舒张功能降低［28］，在此基础上，相关专家对90例冠心病合并动脉粥样硬化患者进行研究认为SBP能有效改善冠心病合并颈动脉粥样斑块患者肱动脉介导内皮依赖性舒张功能［12］，从而达到舒张血管的作用。张现朝等将300例行冠脉造影术（CAG）患者分为SBP组和对照组，采用定量血管造影分析法计算血管直径，结果显示SBP组患者不论CAG正常或异常服药后冠状动脉血管直径均较本组服药前明显增大，与对照组同期比较，冠状动脉血管直径亦增大明显。心率、血压均无统计学意义。结果说明SBP对正常冠脉及病变冠脉均有扩张作用，并且不会引起心率血压的变化［29］。

6 缩小动脉粥样硬化斑块、减轻炎症反应

冀元元等对116例冠心病合并颈总动脉粥样硬化患者进行研究，发现观察组患者的颈动脉血管内-中膜厚度（IMT）和斑块面积低于对照组。治疗后，观察组患者的炎症因子指标白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平低于对照组［30］。SBP用于治疗冠心病患者疗效确切，并能够降低IMT、缩小斑块面积，减轻炎症反应。动物实验研究表明，SBP具有抗实验性新西兰大耳兔动脉粥样硬化的作用，并可能与降低Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（Ca MKⅡ）蛋白含量或活性，减轻或抑制慢性炎症反应有关。Ca MKⅡ参与巨噬细胞Toll样受体（TLR）信号传导的调控，从而在巨噬细胞的致敏过程发挥作用，故陶彦谷等推断AS的发生过程也有Ca MKⅡ的参与，同时实验结果证明，Ca MKⅡ蛋白含量及总Ca MKⅡ、Ca MKⅡ（δB+δ9）及Ca MKⅡδC活性均下降，表明Ca MKⅡ参与AS的形成过程，SBP可通过抑制Ca MKⅡ的表达，发挥抗动脉粥样硬化的作用［31］。关素珍等［32］研究发现，冠心病心绞痛常伴随丙二醛（MDA）水平上升、血清脂联素（APN）水平下降，SBP能够降低丙二醛，提高血清脂联素的水平，发挥抗炎与抗动脉硬化、抗氧化应激以及稳定患者病情的作用。

7 修复心肌损伤

相关研究表明p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）/核因子kappa B（NF-κB）通路参与阿霉素对心肌细胞的细胞毒性作用和致炎症反应。因此，心肌细胞损伤与p38 MAPK和NF-κB信号通路均可能存在相互作用［33］。杨翼鹰等进一步研究发现SBP可通过抑制p38 MAPK和NF-κB信号传导通路保护H9c2心肌细胞对抗高糖（HG）引起的损伤［34］。其作用机制是SBP可以保护心肌细胞对抗HG引起的细胞毒性作用、ROS堆积及线粒体损伤。更为重要的是SBP可能通过调控p38 MAPK/NF-κB信号传导通路，抑制HG对心肌细胞p38 MAPK和NF-κB p65磷酸化上调作用，从而达到保护心肌的作用。然而，SBP对与p38 MAPK和NF-κB通路的上游信号分子及下游靶点的作用尚未清楚。

8 抗心肌纤维化

刘小燕等在研究SBP对糖尿病大鼠心肌纤维化的影响的实验中，发现SBP能降低心体比（H/B）和左室重量指数（LVMI），心肌间质胶原容积分数（CVF）；改善心肌纤维排列紊乱，线粒体肿胀，堆积。TGF-β1的表达、AngⅡ的浓度明显上调。其对糖尿病大鼠心肌纤维化的干预作用可能的机制是抑制心肌组织内的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的活性，从而降低局部的AngⅡ水平，及抑制TGF-β1的表达，预防和逆转心肌纤维化，延缓糖尿病心肌病的发展［35］。

9 维持心肌细胞氧化及抗氧化能力

张玉泉等将84例冠心病不稳定型心绞痛患者分为对照组和观察组，两组均采用常规抗栓和稳定斑块等基础治疗，对照组服用单硝酸异山梨酯片；观察组在此基础上加服麝香保心丸，两组治疗后血清超氧化物歧化酶（SOD）及总抗氧化能力（TAC）均较治疗前上升，观察组上升更明显；两组治疗后丙二醛（MDA）及脂质过氧化物（LPO）均较治疗前下降，观察组下降更明显。血清SOD、TAC明显上升，说明了SBP提高了冠心病患者的抗氧化能力；同时患者血清MDA及LPO显著下降，说明了SBP能维持心肌细胞的氧化和抗氧化平衡，阻断脂质过氧化的连锁反应，减轻氧自由基损伤所导致的细胞膜通透性增加，保护了心肌［36-37］。

10 讨论

随着系统生物学的发展，中成药多成分、多靶点、多途径的作用机制成为现代药理学的研究热点。麝香保心丸作为治疗冠心病心绞痛的主要药物，通过抑制心室重构、改善内皮功能、改善血流动力学指标、促血管新生、抑制炎症因子、缩小动脉硬化斑块、抗心肌纤维化、修复心肌损伤、抗心肌氧化、扩张冠脉等多途径对疾病达到治疗作用，其中的作用机制通过多通路、多基因、多靶点完成。说明SBP治疗疾病的机制并非单独作用于致病基因，而是通过网络的形式对基因进行调控从而达到治疗的目的。正如网络药理学研究显示SBP治疗冠心病的有效物质是入血成分，主要通过调控血管生成、调节血管收缩及扩张、调节血压及钙离子通道、调节血管内皮细胞迁移、调节免疫反应及炎症反应多个环节，对冠心病心绞痛起到治疗作用［38］。

严诗楷等结合中医药系统性、整体性的理论，提出包括化学物质基础、现代药理研究、系统生物学和网络生物学研究在内的复方研发模式，为中药复方研究提出了新的思路［39］。随着网络药理学的发展，SBP的药理作用已经得到充分的阐明，但其干预人体产生应答的机制尚不明确，虽然对SBP的作用机制研究已经达到细胞因子、炎症因子及基因水平，但在这些方面的研究仍处于初期起步阶段，仍有许多问题需要攻克，现在大部分研究尚处于推测阶段，其作用途径、作用靶点、机体应答等多方面研究仍有待进一步开发与明确。