肺癌靶向治疗新进展及展望

中山大学肿瘤防治中心内科，广东 广州 510060

肺癌是全球及中国发病率、死亡率最高的恶性肿瘤，社会危害巨大［1］。肺癌按组织学类型可分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），分别占85%和15%左右。其中NSCLC又分为鳞癌、腺癌、大细胞癌及其他少见类型［2］。近10年来，随着对肺癌分子生物学的了解越来越深入和靶向药物的开发，靶向治疗已经全面改变了晚期肺癌的治疗格局［3］。近年来，肺癌靶向治疗的发展主要集中在精准分型、耐药机制分析、联合治疗策略探索、更新迭代和新靶点研究上。本文就驱动基因阳性非小细胞肺癌靶向治疗的最新进展进行综述，由于SCLC至今没有发现具有成药性的驱动基因改变，本文暂不赘述。

1 EGFR基因

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）广泛表达于哺乳动物细胞膜表面，是原癌基因c-erbB1的表达产物。EGFR发生突变后可导致酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）异常持续活化，从而造成细胞不受控地生长而发生癌变。EGFR突变分为经典敏感突变（19号外显子缺失突变、21号外显子L858R突变）、EGFR非经典突变（约占EGFR基因突变的10%）和EGFR20号外显子插入突变（约占EGFR基因突变的7%）。以IPASS研究为代表的10大临床研究充分证明了在EGFR敏感突变的患者一线使用第1、2代EGFR-TK抑制剂（EGFRTK inhibitor，EGFR-TKI）（此处第2代为阿法替尼）与传统的化疗相比可显著提高客观缓解率（objective remission rate，ORR）和生活质量，显著延长患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS），而野生型患者的ORR和PFS均显著差于化疗［4］。因此，对于EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，一线使用EGFR-TKI已经成为标准。由于后续交叉治疗的影响，这些研究并没有观察到总生存期（overall survival，OS）的显著差异。……