吗替麦考酚酯分散片的系统评价

杨 甜，吴 斌，徐△

（1. 四川大学华西医院临床药学部，四川 成都 610041； 2. 四川大学华西药学院，四川 成都 610041）

终末期肾病（ESRD）患者因肾脏功能丧失，需肾脏替代治疗以维持生命，临床有透析和肾移植2 种方案。目前，肾移植已成为ESRD 患者的标准治疗方案，能有效提高长期存活率，改善生活质量[1-2]。《中国肾移植受者免疫抑制治疗指南》推荐，钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司、环孢素A）联合抗增殖药物（吗替麦考酚酯）为一线用药[3]。吗替麦考酚酯是活性成分霉酚酸（MPA）的2-乙基酯类衍生物，在体内脱酯化后释放MPA 发挥免疫抑制作用。吗替麦考酚酯临床常用胶囊和分散片2 种剂型。目前，已有小型临床研究比较吗替麦考酚酯胶囊和分散片的有效性、安全性和药代动力学特征[4-22]，但缺乏大型前瞻性平行对照研究或系统研究。因此，本研究中拟基于当前已发表的临床研究文献，对吗替麦考酚酯胶囊和分散片进行了系统评价，为肾移植受者合理使用MPA 制剂提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

研究类型：国内外公开发表的临床对照研究，包括（非）随机对照试验（RCT）、队列研究、病例对照研究（CCS）等，语种限定为中文和英文。

研究对象：同种异体肾移植受者，符合肾移植术纳入标准[23]；健康受试者。

干预措施：基于指南推荐的一线免疫抑制方案（他克莫司/环孢素A+MPA 制剂±糖皮质激素），试验组患者给予MPA 制剂为吗替麦考酚酯分散片，对照组患者给予吗替麦考酚酯胶囊。两组的其他干预药物相同。

结局指标：有效性指标，包括存活率、移植肾存活率、急性排斥反应发生率、肾功能延迟恢复发生率、移植肾功能；安全性指标，包括各系统不良反应发生率、术后并发症；经济性指标，如最小成本、成本-效果比等；药代动力学指标，如血药浓度（C）、达峰时间（tmax）、半衰期（t1/2）、药-时曲线下面积（AUC）等。

1.2 文献检索策略

计算机检索Ovid Medline，Ovid EMBase，Cochrane Library，CNKI，CBM，VIP，WanFang Data，检索时限为自建库至2018 年7 月6 日。中文检索词包括“吗替麦考酚酯”“霉酚酸”“麦考酚酸”“分散片”等；英文检索词包括“Mycophenolate Mofetil” “Mycophenolic Acid”“Mycophenolate Sodium”“RS 61443”“dispersible tablet”“dispersed tablet”等。书目数据库检索采取主题词和自由词相结合的方式。

1.3 文献筛选及资料提取

剔除重复文献，阅读标题和摘要进行初筛，排除不相关的文献后进一步阅读全文、复筛。文献筛选和数据提取均由2 位研究人员背对背独立进行，并交叉核对提取结果。纳入研究的相关数据：基本信息，包括作者、文章的发表年份等；研究对象的基本特征，包括试验组和对照组的样本量、年龄、性别分布、干预措施（给药剂量、给药途径、给药频次）等；文章质量相关信息；结局指标数据。

1.4 评估纳入研究的偏倚风险

随机对照试验偏倚风险评价参考Cochrane 系统评价员手册推荐条目[24]；病例对照研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[25]。

1.5 统计学处理

对不能进行合并分析的结果采用分类描述的方式进行定性分析；对可合并分析的结果采用RevMan 软件进行定量合成分析。连续性变量资料用均数差（MD）及95%可信区间（CI）为效应分析统计量；二分类变量资料用相对危险度（RR）及95%CI为效应分析统计量。对可能导致异质性的临床因素进行亚组分析。统计学异质性采用χ2检验；若无统计学异质性（P＞0.10，I2≤50%），则采用固定效应模型分析，否则采用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入文献基本特征

基于检索策略初筛139 篇，去除重复文献后得到53 篇相关文献，阅读文章标题、摘要及全文，最终纳入16 项研究。

纳入的16 项研究中，有6 项研究报道了有效性，5项研究报道了安全性，2 项研究报道了经济性，8 项研究报道了生物等效性，4 项研究报道了肾移植受者的药代动力学数据。详见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.2 纳入文献质量评价

14 项RCT 中，2 项研究报道了随机方法；1 项研究采用了盲法（单盲）；1 项研究采用了分配隐藏（信封）法，结果数据均完整，均未选择性报告研究结果，其他偏倚来源不清楚。

2 项病例对照研究[7，10]，根据NOS 标准，病例与对照的确定均恰当且有代表性，在设计阶段考虑了病例与对照的可比性，统计阶段未采用相关统计方法控制混杂因素，暴露因素测量符合NOS 标准。

2.3 有效性

患者存活率：4 项研究（3 项RCT[4，6，9]、1 项CCS[7]）报道了患者存活率。Meta 分析结果显示，MMF 分散片组与MMF 胶囊组差异无统计学意义[RR=0.98，95%CI（0.95，1.01），P=0.29]，详见图1。对1 项病例对照研究[7]进行敏感性分析，去除该项研究后，结果稳定；Meta分析仍显示，MMF 分散片组与MMF 胶囊组差异无统计学意义[RR=0.98，95%CI（0.94，1.02），P=0.29]。

移植肾存活率：4 项研究（3 项RCT[4，6，9]、1 项CCS[7]）报道了移植肾存活率。Meta 分析结果显示，MMF 分散片组与MMF 胶囊组差异无统计学意义[RR=1.00，95%CI（0.97，1.03），P=0.80]，详见图1。对1 项病例对照研究[7]进行敏感性分析，去除该项研究后，结果稳定；Meta 分析仍显示，MMF 分散片组与MMF 胶囊组差异无统计学意义[RR=0.99，95%CI（0.96，1.03），P=0.79]。

急性排斥反应发生率：6 项研究（4 项RCT[4，6，9]、2 项CCS[7，10]）报道了急性排斥反应发生率。Meta 分析结果显示，MMF 分散片组急性排斥反应发生率与MMF胶囊组差异无统计学意义[RR=1.47，95%CI（0.59，3.66），P=0.40]，详见图1。对2 项病例对照研究[7，10]进行敏感性分析，去除这2 项研究后，结果稳定；Meta分析仍显示，MMF 分散片组与MMF 胶囊组差异无统计学意义[RR=1.39，95%CI（0.48，3.98），P=0.54]。

2.4 安全性

3 项研究[4，6-7]Meta 分析结果显示，MMF 分散片组与MMF 胶囊组总体不良反应发生率差异无统计学意义[RR=1.09，95%CI（0.71，1.68），P=0.69]，详见图2。主要不良反应如腹泻、白细胞减少、感染的发生率差异均无统计学意义。

2.5 经济性

2 项研究[5，9]对MMF 分散片与MMF 胶囊经济性进行了描述。金晓莉等[5]指出，MMF 分散片的月均费用为2 092.5 元，MMF 胶囊的月均费用为3 060 元。张彦选等[9]研究显示，MMF 分散片每月比MMF 胶囊可节省828 ～1 173 元。两项研究中MMF 均与环孢素A 联用，但纳入的样本量都较小，且单纯考虑了治疗期内直接费用的差异，有待进一步进行经济性评价。

2.6 健康受试者生物等效性

8 项研究报道了健康受试者生物等效性数据，均为双周期自身交叉对照试验，受试者为18 名或20 名健康成年男性，给药剂量为1 000 mg。Meta 分析结果显示，受试制剂（MMF 分散片）与参比制剂（MMF 胶囊）Cmax，t1/2，AUC0-t，AUC0～48h差异均无统计学意义。MMF 分散片tmax比MMF 胶囊短[MD= -0.07，95%CI（-0.13，-0.02），P=0.005]。详见表2。

2.7 肾移植受者药代动力学

5 项研究报道了肾移植受者的药代动力学数据。4项RCT 研究Meta 分析结果显示，MMF 分散片组与MMF 胶囊组tmax，AUC0-12h差异均无统计学意义。MMF分散片组Cmax低于MMF 胶囊组[MD= -2.25，95%CI（-4.17，-0.32），P=0.02]。详见表3。

2.8 发表偏倚

图1 MMF 分散片与MMF 胶囊有效性的Meta 分析森林图

以MD值为横坐标，以SE（MD值）为纵坐标绘制漏斗图，以健康受试者生物等效性各亚组指标作图，对应散点图大致对称，提示发表偏倚较小。详见图3。

图2 MMF 分散片与MMF 胶囊安全性的Meta 分析森林图

表2 MMF 分散片与MMF 胶囊健康人生物等效性的Meta 分析

表3 MMF 分散片与MMF 胶囊肾移植受者药动学的Meta 分析

3 讨论

本研究结果显示，MMF 分散片组的患者存活率、移植肾存活率、急性排斥反应发生率与MMF 胶囊组相当，有效性相当；MMF 分散片组与MMF 胶囊组的总体不良反应发生率及主要不良反应发生率差异均无统计学意义，安全性相当；MMF 分散片组较MMF 胶囊组费用更低，经济性更高。

生物等效性和肾移植受者药代动力学研究结果表明，MMF 分散片吸收比胶囊稍快，这可能是由于分散片剂型本身吸收较快[4]，其余药代动力学参数Cmax，tmax，t1/2，AUC0-t，AUC0-12h，AUC0-48h均无统计学差异。

图3 健康受试者生物等效性的漏斗图分析

目前，国内外尚无针对MMF 分散片与MMF 胶囊的系统评价，已有的原始研究较少，纳入研究数量也较少，且多为中文文献，随访时间较短，部分文献报道不详，受纳入研究数量和质量的限制，尚需更多高质量研究验证。