钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗2型糖尿病伴慢性肾脏病患者的临床应用及挑战

张瑜，廖晓阳，郭茹，李志超

目前我国≥18岁人群糖尿病患病率为10.4%［1］，2型糖尿病（T2DM）占据了绝大部分［2］。T2DM是心脑血管不良事件独立危险因素，全球约有32.2%的T2DM患者伴有心脑血管疾病［3］，约80%的T2DM患者死于心脑血管疾病［4］。传统降糖药物如磺脲类、胰岛素等易引起低血糖以及体质量增加［5］，噻唑烷二酮类药物可增加心力衰竭发生风险［6］，对T2DM患者心脑血管疾病结局将产生不利影响［7］。新型降糖药物钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂不仅能改善T2DM患者血糖，且可同时降低心脑血管不良事件发生风险［8］，现已获得多个国家糖尿病指南推荐［2，9-10］。然而，目前SGLT2抑制剂研究数据多来源于肾功能良好和正常〔估算肾小球滤过率（eGFR）≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕T2DM人群，而20%～40%T2DM患者同时伴有慢性肾脏病（CKD）［11-12］，关于SGLT2抑制剂对CKD患者的影响研究较少。CKD是指无论何种原因导致的eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1或肾脏损害指标异常，或两者兼有，且持续3个月及以上的肾脏疾病［13］。我国T2DM合并CKD患者人数众多且患病率持续增加［14-16］，SGLT2抑制剂作用靶器官为肾脏，CKD是否会影响SGLT2抑制剂的降糖疗效和对心脑血管的保护作用？本文以此做一综述，以为临床应用和未来研究提供参考。

1 SGLT2抑制剂研究及应用现状

SGLT2是钠葡萄糖协同转运蛋白家族之一，表达于近端肾小管前段部分（1、2段），其以1∶1的化学计量法同时运输钠离子和葡萄糖分子，负责原尿中约90%葡萄糖的重吸收［17］。SGLT2抑制剂选择性作用于SGLT2，通过抑制SGLT2对尿糖的重吸收，产生药物性糖尿，促使葡萄糖从尿液中排出，从而降低血糖［17］，因此SGLT2抑制剂降糖机制不依赖于胰岛素而依赖于肾脏［17-18］。第一种SGLT2抑制剂“phlorizin”在1835年提取于苹果树根，但是由于各种原因而未能应用于临床［17］。经过多年的研究，目前已经在我国上市并用于临床的SGLT2抑制剂有达格列净（dapagliflozin）、卡格列净（canagliflozin）和恩格列净（empagliflozin）3种，本文主要分析上述3种SGLT2抑制剂的临床应用。

现有证据表明在 eGFR ≥ 60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM人群中，SGLT2抑制剂单独使用可显著降低患者血糖水平［19-20］，甚至更优于其他传统降糖药物［21］；当SGLT2抑制剂与磺脲类、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂等联用时，则可进一步降低血糖水平、减少血糖波动，并且不增加低血糖发生风险［22-23］。而且多项研究均证实了SGLT2抑制剂可显著降低体质量和血压［24-26］，改善心脑血管疾病结局［27-30］。SGLT2抑制剂也报道了较多不良反应，如尿路感染、生殖器感染、便秘、尿频、口渴、脱水等多于安慰剂或其他降糖药物，而低血糖、糖尿病酮症酸中毒、截肢、骨折以及过敏反应等则少见，总体来说SGLT2抑制剂拥有良好的药动学和耐受性［31-35］。目前SGLT2抑制剂已经获得临床上广泛认可，多个国家指南［2，9-10］也推荐SGLT2抑制剂用于T2DM的治疗。然而目前关于SGLT2抑制剂对心脑血管获益研究数据大多来源于eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM人群，我国上市的达格列净、卡格列净、恩格列净相关的大型临床研究纳入的研究对象中 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1所占比例仅 7%～26%［27-29］，CREDENCE 研究［30］为 60%，这些研究纳入CKD患者少，目前针对SGLT2抑制剂在CKD人群中的研究较少，对于CKD是否会影响SGLT2抑制剂降糖疗效和心脑血管保护作用目前尚不确定。

本文创新性：

SGLT2抑制剂目前为心脑血管疾病保护崛起的时代，针对容易被忽视的且有更高心脑血管疾病发生风险的T2DM伴CKD人群进行研究，评估不同SGLT2抑制剂心脑血管保护差异，并得出相应结论以期临床医生针对不同患者选择合适SGLT2抑制剂，以求最大化发挥SGLT2抑制剂作用。

今后研究方向：

目前针对性研究CKD人群中SGLT2抑制剂应用效果的随机对照试验相对缺乏，证据质量相对有限，且尚有诸多SGLT2抑制剂临床应用难题未能解决，需要更多大样本、高质量的研究提供循证证据支持。

2 SGLT2抑制剂对T2DM伴CKD患者心脑血管不良事件危险因素的影响

2.1 达格列净 DERIVE研究［36］为随机、双盲、对照试验，研究对象为伴3A期CKD的T2DM患者〔45 ml·min-1·（1.73 m2）-1≤ eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕，随访24周后发现，相比于安慰剂组，达格列净组糖化血红蛋白（HbA1c）水平降低更多〔平均差（MD）=-0.34，95%CI（-0.53，-0.15）〕；空腹血糖（FPG）也有相似的结果〔MD=-0.9，95%CI（-1.5，-0.4）〕。研究人员与先前研究对比分析后发现，达格列净在CKD患者中降糖效果弱于eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者。更重要的是，达格列净在伴CKD的T2DM患者中仍然可显著降低收缩压〔MD=-3.1，95%CI（-6.3，0）〕，同时明显减轻体质量〔MD=-1.25，95%CI（-1.90，-0.59）〕。达格列净降糖效果随eGFR下降而减弱，但是降血压、减轻体质量作用与降糖效果相互分离，独立于患者肾功能，而且达格列净可降低尿蛋白肌酐比＞30 mg/g的患者的比值，进而改善肾脏病进展，对T2DM伴CKD患者心脑血管疾病预后意义重大。但是DERIVE研究时间偏短、样本量偏少，尚不能说明达格列净的远期效果。而随后的大型临床试验DECLARE-TIMI58研究［29］结果发现，达格列净可持续降低患者HbA1c、体质量和血压，虽然降糖作用在远期有减弱趋势，但是体质量和血压仍长期保持显著降低。DECLARE-TIMI58研究提示达格列净可长期改善患者心脑血管疾病危险因素，但是该研究纳入研究对象中T2DM伴CKD患者比例仅约为8%，代表性受限。总体说来，目前的研究证据明确提示达格列净可同时改善T2DM伴CKD患者血糖、血压和体质量等心脑血管不良事件危险因素。由于样本量的限制今后可开展针对T2DM伴CKD患者的高质量、大样本临床试验进一步证实，未来的DAPA-CKD研究（ClinicalTrials.gov注册编号：NCT03036150）可能会有更优的循证证据。

2.2 卡格列净 有研究发现，在服用卡格列净52周 后，30 ml·min-1·（1.73 m2）-1≤ eGFR＜50 ml·min-1·（1.73 m2）-1的 T2DM 患 者 HbA1c、FPG、体质量和血压均有显著改善，但是患者空腹高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）水平均较基线水平有所升高［37］。在大型临床试验CANVAS PROGRAM系列研究［28］中发现，卡格列净可升高T2DM伴CKD患者HDL-C和LDL-C水平，相比于安慰剂组HDL-C和LDL-C平均水平分别增加0.05 mmol/L和0.12 mmol/L，但LDL-C/HDL-C比值两组却无差异。由于该研究纳入eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1T2DM患者比例仅约20%，因此证据质量受限，代表性不足。随后对该研究进行了二次分析，结果进一步说明卡格列净在T2DM伴CKD患者中对心脑血管不良事件危险因素具有改善作用，在对eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1患者随访 188.2 周后发现，使用卡格列净患者HbA1c水平、血压和体质量均低于对照组〔MD=-0.42、-3.46 、-1.32 〕［38］。目前累积的证据表明，卡格列净可降低T2DM伴CKD患者血糖、体质量和血压，发挥心脑血管不良事件危险因素改善作用。但是卡格列净可能会同时增加患者血脂水平，这对伴有严重脂代谢紊乱的T2DM患者将是较大的限制。

2.3 恩格列净 EMPA-REG OUTCOME研究［27］发现，T2DM患者服用恩格列净12周后，HbA1c下降曲线与安慰剂组快速分离，恩格列净对体质量、腰围、收缩压和舒张压等心脑血管不良事件危险因素均有长期改善作用。需要注意的是，在该研究中eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的 T2DM 患 者 比 例 仅 约 为25.9%，样本代表性不足。因此，该研究团队对EMPAREG OUTCOME研究进行了二次分析，发现口服恩格列净12周后，在eGFR＜45 ml·min-1·（1.73 m2）-1和45～60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者中，恩格列净组较安慰剂组HbA1c水平降低明显，分别比安慰剂组降低0.21%和0.43%，但是远期降糖作用却逐渐减弱；同时恩格列净组较安慰剂组患者体质量减轻明显，分别比安慰剂组降低1.18 kg和1.26 kg，并且恩格列净对eGFR≥45 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者远期体质量改善作用明显。在 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者随访12周时，使用恩格列净患者的收缩压分别降低4.82 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa；恩格列净10 mg组）和4.47 mm Hg（恩格列净25 mg组），并且这种改善血压的作用持续整个试验周期。恩格列净同时会增加LDL-C和HDL-C水平，eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者在随访28周时，使用恩格列净患者LDL-C水平较基线增加3.18 mg/dl（恩格列净10 mg组）和2.38 mg/dl（恩格列净25 mg组），HDL-C水平较基线增加了0.87 mg/dl（恩格列净10 mg组）和0.83 mg/dl（恩格列净25 mg组）。然而这种疗效并未长期维持，在随访164周时发现，LDL-C水平上升不明显，而HDL-C水平却显著上升，说明恩格列净对T2DM伴CKD患者血脂的影响远期作用有所减弱，HDL-C水平的增 加更有益于对心脑血管不良事件的预防［39］。恩格列净在T2DM伴CKD患者中降糖作用减弱，并且远期降糖效果逐渐衰减，但是仍有明显获益，而减轻体质量效果与降糖效果出现相互分离现象，远期体质量获益似乎更为显著，同时降压效果也可长期维持，这对于T2DM患者发生心脑血管不良事件的预防有积极意义。

除了前述3种SGLT2抑制剂，其他SGLT2抑制剂也报道了对T2DM伴CKD患者发生心脑血管不良事件危险因素的改善作用［40］。一项研究发现伊格列净（ipragliflozin）可降低T2DM伴CKD患者TG和脑利钠肽（BNP）水平［41］。目前关于SGLT2抑制剂对血脂影响的研究结果不一致，一项Meta分析纳入了15个随机对照试验，包括了7 578例T2DM患者，结果发现SGLT2抑制剂相比于安慰剂或其他口服降糖药可引起空腹血浆总胆固醇（TC）、LDL-C、HDL-C水平升高以及TG水平的降低［42］。这是第一个关于SGLT2抑制剂与异常血脂症的Meta分析，SGLT2抑制剂升高血脂水平并不利于心脑血管不良事件的预防，但其却并未逆转SGLT2抑制剂的心脑血管保护作用。其可能的原因是SGLT2抑制剂引起的血脂改变并不能导致血脂异常，因此在SGLT2抑制剂与安慰剂组之间血脂异常的发病率并无显著差异。该研究人员认为SGLT2抑制剂对血脂水平的影响可能并不足以导致心脑血管不良事件发生率增加；而且HDL-C水平的增加有助于心脑血管不良事件发生风险的降低，或许可部分抵消LDL-C的作用。此项Meta分析所纳入的研究对象并非完全T2DM伴CKD患者，且所使用的SGLT2抑制剂仅为达格列净和卡格列净，因此SGLT2抑制剂对T2DM伴CKD患者的血脂影响还需更多的针对CKD患者的高质量循证证据加以证实。

SGLT2抑制剂的降糖效果与eGFR呈正比，因此随着患者肾功能降低，SGLT2抑制剂降糖效果也随之下降［43］，但是SGLT2抑制剂在T2DM伴CKD的患者中仍可有效降低血糖、血压和体质量，可能降低BNP水平，并且SGLT2抑制剂可同时改善肾病进展［44］，SGLT2抑制剂对T2DM伴CKD患者的心脑血管不良事件危险因素和生存质量的改善意义重大。

3 SGLT2抑制剂对T2DM伴CKD患者心脑血管疾病结局的影响

3.1 达格列净 DECLARE-TIMI58研究［29］亚组分析结果表明，在随访4.2年后，达格列净明显降低了eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1T2DM 患者的心血管性死亡率和心力衰竭住院发生率的复核结果。然而单独心血管性死亡率在达格列净组和对照组之间无显著差异〔风险比（HR）=0.90，95%CI（0.57，1.44）〕，但是单独心力衰竭住院率在eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者中下降显著，甚至优于eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者。达格列净对心血管性死亡和主要心脑血管不良事件发生风险的改善作用相对较弱，而对心力衰竭住院风险的改善作用显著，因此其对于合并心力衰竭的T2DM伴CKD患者是较好的选择。由于该研究纳入人群中CKD患者比例较低，结论的推广有一定局限性，需开展针对CKD人群的大样本、高质量随机对照试验进一步证实。

3.2 卡格列净 CANVAS PROGRAM系列研究［28］亚组分析结果显示，研究对象服用卡格列净188.2周后，eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1T2DM 患 者 主要结局指标（心血管性死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中的复合结果）发生率明显降低〔HR=0.70，95%CI（0.55，0.90）〕，而且结果更优于eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的 T2DM 患 者。 同 时 在CANVAS PROGRAM系列研究二次分析结果中发现，卡格列净可显著降低 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1T2DM患者心脑血管不良事件发生率〔HR=0.70，95%CI（0.55，0.90）〕；同时可极大降低心力衰竭住院 发 生 率〔HR=0.57，95%CI（0.38，0.86）〕［38］。虽然本研究中心血管性死亡率在卡格列净组和安慰剂组中无显著差异，但非致命或致命性心肌梗死发生率以及非致命或致命性卒中发生率均显著下降。该研究中CKD患者比例较低，有较大的局限性，但研究结果明确提示卡格列净可改善T2DM伴CKD患者主要心脑血管不良事件，尤其是对心力衰竭住院风险的改善尤为显著，而这一点在CREDENCE研究［30］中得到了有力的证明。CREDENCE研究［30］共纳入了4 401例30 ml·min-1·（1.73 m2）-1≤ eGFR＜90 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者，中位随访时间为2.62年。研究结果显示，卡格列净显著降低了患者心血管性死亡率〔HR=0.78，95%CI（0.61，1.00）〕和心力衰竭住院发生 率〔HR=0.61，95%CI（0.47，0.80），P＜0.001〕。在心血管性死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛和心力衰竭住院发生率的复合结果中，卡格列净组患者显著优于安慰剂组〔HR=0.74，95%CI（0.63，0.86）〕。CREDENCE研究结果进一步证明了卡格列净对T2DM伴CKD患者的心脑血管保护作用，而且该研究患者eGFR平均水平约为56 ml·min-1·（1.73 m2）-1，具有较好的代表性。说明卡格列净对心脑血管保护作用显著，尤其适合于具有心血管疾病和卒中发生风险的T2DM伴CKD患者。

3.3 恩格列净 EMPA-REG OUTCOME研究［27］是一项前瞻随机对照临床试验，共纳入T2DM患者7 028例，随访3.1年后亚组分析结果显示，恩格列净组中eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1T2DM 患者心血管性死亡、非致命性心肌梗死（无症状性心肌梗死除外）、非致命性卒中的复合结果获益优于安慰剂组；同时恩格列净组患者心血管性死亡发生率低于安慰剂组。EMPAREG OUTCOME研究结果明确提示恩格列净可显著降低T2DM伴CKD患者心脑血管不良事件发生风险，并且其对心脑血管保护作用的远期效果仍显著。但是该研究并未评估恩格列净对患者心力衰竭住院风险的影响。在对该研究二次分析中发现，随访3.1年后，恩格列净极大降低了 eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1T2DM 患者的心力衰竭住院发生率〔HR=0.59，95%CI（0.39，0.88）〕，但是致命性或非致命性心肌梗死以及致命性或非致命性卒中获益均不显著［39］。以上结果说明，恩格列净对患者心力衰竭的保护作用明显优于心肌梗死或卒中，可显著降低T2DM伴CKD患者心血管性死亡发生风险，恩格列净更适合具有心力衰竭或心力衰竭高危风险的T2DM伴CKD患者。

4 挑战

虽然上述临床试验证明SGLT2抑制剂在T2DM伴CKD患者中均表现出良好的降糖作用和心脑血管保护作用，但在目前临床应用中仍面临着许多挑战。如：（1）不同SGLT2抑制剂对心脑血管保护作用并不一致，如何针对不同患者、不同适应证选择合适的SGLT2抑制剂？（2）SGLT2抑制剂对心血管性死亡、心肌梗死以及卒中的改善作用并不理想，是否存在更优SGLT2抑制剂可供临床使用？（3）SGLT2抑制剂可升高患者血脂水平，对于脂代谢紊乱的患者是否仍适用？（4）是否会增加血脂异常患者心脑血管不良事件发生风险？（5）SGLT2抑制剂同样有不良反应，尤其是对伴有截肢高风险、泌尿生殖道感染高风险人群如何平衡获益与不良反应发生风险？（6）是否可通过减小剂量带来更优化的风险获益平衡？以上挑战均是SGLT2抑制剂在临床使用中面临的问题，如何解决需要进一步研究。

5 总结和展望

SGLT2抑制剂可显著降低T2DM伴CKD患者血糖、血压和体质量，改善患者心脑血管结局。不同SGLT2抑制剂的心脑血管保护效果有所差异，对心力衰竭的改善比对其他心脑血管不良事件的改善更为显著。总体来说，SGLT2抑制剂可有效改善T2DM伴CKD患者心脑血管疾病结局，对患者的远期预后和生存质量将有极大的助益，是T2DM治疗史上的里程碑。

对于为何SGLT2抑制剂减轻体质量与降糖效果呈现分离现象，以及在T2DM伴CKD患者对部分心脑血管不良事件的预防作用强于eGFR≥60 ml·min-1·（1.73m2）-1的T2DM患者等问题仍然亟待解决。目前关于SGLT2抑制剂对T2DM伴CKD的研究较少，证据并不充分，期待更多针对CKD人群的高质量的临床试验开展。目前正在进行的SCORED研究（ClinicalTrials.gov注册编号：NCT03315143），以及DAPA-CKD研究（ClinicalTrials.gov注 册 编 号：NCT03036150） 和EMPA-KIDNEY研 究（ClinicalTrials.gov注 册 编 号：NCT03594110）的试验结果令人期待。

作者贡献：张瑜进行构思与设计，文章的可行性分析，文献和资料收集、整理，撰写论文；李志超、郭茹进行论文及英文的修订；廖晓阳负责文章质量的控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。