表观调控因子EZH2 对病毒特异性CD4 T 细胞增殖及代谢的调控作用

近年来，表观遗传修饰在机体发育、免疫应答以及肿瘤发生等过程中的作用被相继报道。其中，组蛋白甲基化转移酶EZH2（Enhancer of zeste homolog 2）是多梳抑制复合体2（PRC2）的催化亚基，能够催化组蛋白H3 上27 位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3），使染色质抑制蛋白复合体在靶基因的特定位点募集，从而抑制靶基因的表达。目前，大量研究发现EZH2 介导的H3K27me3 在急性病毒感染条件下可调控naïve CD4 T 细胞分化为不同的效应T 细胞亚群。然而，EZH2 对病毒特异性CD4 T 细胞增殖及代谢的调控作用尚不清楚。2020 年10 月发表于《Journal of Virology》的文章表明，在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）急性感染小鼠模型中，EZH2 可通过雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路调控病毒特异性CD4 T 细胞的增殖和代谢，从而介导CD4 T 细胞免疫应答。

为了探究病毒特异性CD4 T 细胞中EZH2 在naïve 状态以及感染早、中、晚期时的动态表达变化，该研究建立了naïve SMARTA 细胞转移至受体小鼠模型，分别在LCMV 急性感染0、2.5 d、5 d、8 d 及30 d 时采用共聚焦显微技术对EZH2 的表达水平进行检测，发现EZH2 表达水平在感染后2.5 d 时最高，随后逐渐降低，暗示EZH2 可能在感染早期对病毒特异性CD4 T 细胞应答发挥一定的作用。为说明上述推测，该研究采用EZH2 基因敲除及野生型naïve SMARTA 小鼠细胞共转移至受体小鼠模型，结果表明EZH2 基因敲除可阻遏病毒特异性CD4 T 细胞的增殖。随后，利用EZH2 基因敲除小鼠模型和特异性T 细胞抗原表位流式染色、基因富集分析以及细胞增殖标记分子Ki67 染色分析，结果进一步证明了EZH2 在感染早期促进病毒特异性CD4 T 细胞增殖的作用。

mTOR 是一种十分保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可通过感知和整合外界微环境信号，从而调控细胞的存活和代谢等一系列生物过程。为了探究EZH2 是否通过mTOR 信号通路而介导CD4 T 细胞的增殖，该研究通过基因富集分析、S6 激酶以及4EBP1 磷酸化水平的检测，发现在感染早期EZH2 基因的缺失明显抑制mTORC1 的活性。基因转录组测序结果初步显示氧化磷酸化、ATP 代谢、电子传递链、脂肪酸合成、糖酵解及三羧酸循环通路中的主要富集基因在EZH2 基因敲除的CD4 T细胞中明显下调。为进一步阐明EZH2 对CD4 T 细胞代谢的调控作用，该研究建立了骨髓嵌合小鼠，分别通过对Mito Tracker、CellRox、BODIPY、2-NBDG 染色以及线粒体耗氧率的检测，进而发现EZH2 基因敲除的CD4 T 细胞中线粒体内容物、线粒体呼吸能力、脂合成以及糖摄取力明显降低，提示在急性病毒感染早期EZH2 是维持CD4 T 细胞代谢的重要调控因子。此外，该研究采用EZH2 条件性敲除小鼠模型，发现EZH2 对CD4 T 细胞增殖及代谢的调控作用仅发生于急性感染早期，而非分化晚期或记忆期，但在CD4 T 细胞受到二次抗原刺激时仍具有重要的调控作用。

该研究发现表观调控分子EZH2 在急性病毒感染条件下对CD4 T 细胞高效扩增的重要性，EZH2 基因缺失可抑制mTOR 信号通路的活化，从而抑制病毒特异性CD4 T 细胞的扩增和代谢，进一步补充和完善了EZH2 对CD4 T 细胞调控作用的研究，为拮抗病毒感染和疫苗高效保护性的实现提供了靶向策略。

评述论文来源：REN LI, ZHIWEI PAN, JIALIN WU,et al. The epigenetic regulator EZH2 instructs CD4 T cell response to acute viral infection via coupling of cell expansion and metabolic fitness [J]. J Virol, 2020, 30:JVI.01627-20.doi:10.1128/JVI.01627-20.