外泌体在消化道肿瘤转移中的研究进展

陈 佳， 金 炜， 胡晓波

（上海中医药大学附属龙华医院检验科，上海 200032）

消化道肿瘤是发病率与死亡率均较高的恶性肿瘤，主要表现出食欲不振、腹胀、腹痛、腹泻、消瘦等症状，临床表现缺乏特异性[1]，患者确诊时往往已发展至晚期，丧失了根治的机会，预后较差。肿瘤转移是造成消化道肿瘤患者死亡的主要原因，研究其机制有助于降低患者死亡率、改善患者预后。有研究结果显示，外泌体在消化道肿瘤转移过程中发挥了关键作用，这为研究消化道肿瘤转移相关机制提供了新的视角，有望为消化道肿瘤治疗提供新的策略[2]。本文拟对与消化道肿瘤转移相关的外泌体的研究进展进行综述，旨在为进一步探索消化道肿瘤转移机制奠定基础。

1 外泌体的生物学特性

外泌体是一类由肿瘤细胞、肥大细胞和树突状细胞等多种细胞分泌的双层囊状小泡，直径为30～100 nm，广泛存在于血液、唾液、乳汁、尿液及精液等多种体液中[3]。外泌体能通过与靶细胞的细胞膜融合、胞吞作用等方式将其携带的微小RNA（microRNA，miRNA）、信使RNA（messenger RNA，mRNA）、长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）及蛋白质等传递至靶细胞中，介导细胞间的信息交流，并调控细胞的生理功能[4]。

2 外泌体与消化道肿瘤转移

肿瘤转移是指恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴道、血管或体腔等途径，到达其他部位继续生长。转移能力是癌细胞区别于正常细胞最基本的特征，也是导致患者肿瘤复发、病情恶化的病理基础。近年来，相关研究发现外泌体广泛地参与了消化道肿瘤转移过程，主要通过对上皮间质转化、血管生成、肿瘤微环境等的调控影响消化道肿瘤转移[5-8]。

2.1 外泌体与上皮间质转化

上皮间质转化是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程，以上皮细胞极性的丧失及其间质特性的获得为主要特征，表现为细胞间和细胞与基底膜之间的黏附作用减弱，细胞获得了浸润性和游走迁移能力，在肿瘤转移过程中发挥了关键作用[9-10]。外泌体在调控上皮间质转化中起重要作用。HU等[11]的研究结果显示，肿瘤相关成纤维细胞分泌的外泌体可将miRNA-92a-3p传递至结直肠癌细胞，miRNA-92a-3p通过下调含F-框WD重复域蛋白7（recombinant F-Box and WD repeat domain containing 7，FBXW7）表达靶向Wnt/β-catenin信号通路，抑制上皮间质转化，继而抑制结直肠癌转移。PAN等[12]的研究结果显示，lncRNA ZFAS1在胃癌细胞中呈高表达，通过外泌体在细胞间传递，促进胃癌细胞的上皮间质转化，从而促进胃癌转移。FU等[13]的研究结果显示，三结构域蛋白3（tripartite motif-containing protein 3，TRIM3）在胃癌患者血清外泌体中呈低表达，且可通过外泌体在细胞间传递，调控上皮间质转化过程，抑制胃癌细胞转移。LI等[14]发现胰腺癌细胞分泌的外泌体中lnc-Sox2ot呈高表达，外泌体将lnc-Sox2ot传递至受体细胞后，可促进上皮间质转化过程，进而促进胰腺癌转移。MIN等[15]的研究结果显示，T细胞释放的外泌体通过上调β-catenin表达及活化核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）/snail 信号通路，诱导上皮间质转化，促使食管癌转移。CHEN等[16]的研究结果显示，高转移性肝癌细胞系MHCC97H分泌的外泌体传递至低转移性肝癌细胞后，靶向丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）/细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）信号通路，诱导上皮间质转化，导致肝癌转移。LIU等[17]的研究结果显示，转移性结直肠癌患者血清中外泌体miRNA-106b-3p的表达显著高于无转移的结直肠癌患者，结直肠癌细胞释放的外泌体miRNA-106b-3p能通过靶向肝癌缺失基因1（deleted in liver cancer 1，DLC-1），调控上皮间质转化过程，导致结直肠癌转移。

2.2 外泌体与血管生成

血管生成是指从已有的毛细血管或毛细血管后静脉发展形成新的血管，是一个涉及多种因子的复杂过程。肿瘤组织新生血管结构及功能异常，易发生渗漏，导致肿瘤细胞进入血管内形成远处转移[18]。有研究结果显示，外泌体在肿瘤血管生成过程中起重要作用[19]。YANG等[20]的研究结果显示，胃癌细胞分泌的外泌体可将miRNA-130a传递至血管内皮细胞，靶向c-MYB，促进血管生成，继而调控胃癌的侵袭及转移。ZENG等[21]的研究结果显示，转移性结直肠癌患者血清外泌体miRNA-25-3p表达显著高于无转移的结直肠癌患者（P＜0.01），结直肠癌细胞释放的外泌体miRNA-25-3p能通过靶向Kruppel样因子2（Kruppel-like factor 2，KLF2） 和Kruppel样因子4（Kruppel-like factor 4，KLF4），调控内皮细胞中血管内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）、紧密连接蛋白（zonula occludens，ZO）-1、闭合蛋白和ZO-5的表达，促进血管生成，最终导致结直肠癌肝转移及肺转移。CHIBA等[22]的研究结果显示，胰腺癌细胞系PK-45H分泌的外泌体传递至人脐静脉内皮细胞后，通过动力蛋白的内吞作用促进新生血管生成，继而参与胰腺癌的远处转移。LI等[23]的研究结果显示，赖氨酰氧化酶样蛋白4（lysyl oxidase-like 4，LOXL4）在肝癌组织中呈高表达，肝癌细胞释放的外泌体通过旁分泌机制将LOXL4转移至人脐静脉血管内皮细胞，促进血管生成，从而导致肝癌转移。

2.3 外泌体与肿瘤微环境

肿瘤微环境是由肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞及分泌型生物活性介质等形成的局部内环境，在肿瘤生长、侵袭和转移等过程中发挥重要作用[24]。KHAZAEI等[25]的研究结果显示，肿瘤相关成纤维细胞（cancer associated fibroblast，CAF）利用外泌体miRNA-451作为食管癌肿瘤微环境中的信号传导分子，通过抑制靶基因MIF表达，调控食管癌转移。WANG等[26]的研究结果显示，胃癌细胞分泌的外泌体miRNA-27a在肿瘤微环境中发挥了重要作用，通过下调靶基因CSRP2的表达，诱导成纤维细胞重编程为CAF，从而促进胃癌细胞的增殖和转移。DAI等[27]的研究结果显示，结直肠癌细胞分泌的外泌体miRNA-10b通过靶向磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称Akt）信号通路促使成纤维细胞转化为CAF，从而调控结直肠癌细胞的生长和转移。WANG等[28]的研究结果显示，胰腺癌细胞在低氧微环境中会产生高表达miRNA-301a-3p的外泌体，靶向人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物（phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN）/磷脂酰肌醇3-激酶γ（phosphatidylinositol 3-kinase gamma，PI3Kγ）信号通路，诱导巨噬细胞极化为M2型巨噬细胞，进而促进胰腺癌转移。FANG等[29]的研究结果显示，原发性肝癌细胞分泌的外泌体miRNA-1247-3p通过靶向B4GALT3基因激活β1整合素/NF-κB信号通路，促进正常肺成纤维细胞转化为CAF，CAF可分泌转化生长因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）、趋化因子CXC配体12（chemokine CXC ligand 12，CXCL12）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等因子，促使炎性环境形成，破坏肿瘤微环境的平衡，导致肝癌出现肺转移。

3 总结与展望

外泌体作为一种重要的转运工具，通过将其携带的蛋白质、miRNA、lncRNA等分子传递至受体细胞，介导细胞间信号传递。外泌体可通过靶向上皮间质转化、血管生成、肿瘤微环境等调控消化道肿瘤转移过程，这为消化道肿瘤转移相关机制研究提供了新思路，并有望为消化道肿瘤治疗提供新方法。但目前关于外泌体与消化道肿瘤转移相关性的研究较少，外泌体在消化道肿瘤转移中的具体机制还有待于深入研究。