晚期周围型肺癌组织学EGFR 基因突变状态及临床特征分析

金静静，徐甜甜，徐丽新，王春秀，黄艳

（1.华北理工大学，河北 唐山；2.华北理工大学附属医院 呼吸内科，河北 唐山）

0 引言

肺癌是常见的恶性肿瘤，有相关报道表明，肺癌在所有恶性肿瘤中发病率及病死率排名第一[1]。肺癌按解剖学可将其分为周围型肺癌和中央型肺癌，周围型肺癌多见。晚期周围型肺癌患者临床症状出现晚、无特异性，确诊时多为晚期，已发生转移，失去手术根治机会，且多为高龄，身体状况差，不能耐受化疗带来的副作用，因此靶向治疗的探索尤为重要。近些年发现了多种肺癌驱动基因，表皮生长因子受体( epidermal growth factor re-ceptor，EGFR)基因是晚期周围型肺癌中最为常见的基因突变类型，应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂( epider-mal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs) 靶向治疗已成为晚期周围型肺癌患者的重要治疗手段。但晚期周围型肺癌患者的临床表现多种多样，是否与EGFR 基因突变状态有关，值得探讨与深究[2]。

1 资料与方法

1.1 一般资料与分组

选取自2017 年9 月至2019 年7 月的经手术、胸腔穿刺、支气管镜等手段获取组织病理确诊晚期周围型肺癌的患者124 例作为研究对象。所有患者经ARMS 法、ddPCR 法或NGS 法检测EGFR基因表达情况，并病历资料完全，已完善相关化验及胸部CT 检查等。本次研究通过了医学伦理委员会的审核，且每位患者及其家属知晓本研究并签署知情同意书。142 例患者中EGFR 基因突变者37 例，EGFR 基因野生者87 例；男性64 例，女性60 例；年龄＜60 岁的34 人，≥60 岁的90 人；吸烟者44 例，不吸烟者80 例；肺腺癌76 例，肺鳞癌16 例，小细胞肺癌32 例。对两组患者的性别、年龄、吸烟情况、病理类型及影像学征象等临床资料进行回顾性分析，探讨其与EGFR 基因突变的关系。

1.1.1 入组标准

（1）经组织学病理确诊的晚期周围型肺癌患者；（2）所有患者需行ARMS 法、ddPCR 法或NGS 法检测EGFR 基因突变状态；（3）年龄在18-75 岁；（4）ECOG 评分为 0-2 分；（5）由2 位副主任及以上临床医生和2 位具有5 年以上胸部 CT 阅片经验的放射科医师对晚期周围型肺癌的CT 影像学征象进行分析与评价，评价结果采用意见一致性原则；（6）病历资料完整，包括一般情况、病史、查体、化验结果、影像学辅助检查等；（7）签署知情同意书。

1.1.2 排除标准

（1）无法获取病理组织学明确诊断的患者；（2）胸部 CT 在其他医疗机构进行，无法获取完整影像检查资料的患者；（3）继发于其他器官的恶性肿瘤和（或）合并其他恶性肿瘤；（4）合并严重肝、肾、心脏功能不全者；（5）一般病历资料不完整的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 EGFR 基因检测

经病理确诊为晚期周围型肺癌行ARMS 法、ddPCR 法或NGS法（任意一种均可） EGFR 基因检测，将结果分为EGFR 突变型和EGFR 因野生型两种。

1.2.2 螺旋CT 的检查

采用我院飞利浦Brilliance iCT 126 排256 层螺旋CT 机，扫描范围肺尖至肺底。所有图像由2 位副主任及以上临床医生和2 位具有5 年以上胸部 CT 阅片经验的放射科医师判读、分析、归纳、总结。

1.3 统计学方法

采用 SPSS 20.0（SPSS Inc，Chicago，IL）软件建立数据库，并进行统计与分析，对于符合正态分布的计量资料采用均数±标准差进行统计学描述，组间比较采用t 检验。用计数资料采用率（%）进行统计学描述，单变量分析比较采用χ2检验，用χ2检验分析两组分类变量之间相关性；多变量分析采用Logistic 回归，EGFR 基因突变的影响因素采用多因素Logistic 回归分析。R＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 晚期周围型肺癌EGFR 基因状态与一般临床特征的关系见表1。124 例晚期周围型肺癌，发生基因突变组有37 人，突变率占37/124（29.84%），其中男性12 人，女性25 人，年龄＜60岁的患者占47.1%，EGFR 基因突变与患者性别、年龄、吸烟史、病理类型有相关性，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 不同检测方法在EGFR 基因检测中的应用情况见表2。

2.3 晚期周围型肺癌EGFR 基因突变状态与CT 影像学征象的相关性分析见表3。

2.4 EGFR 基因突变的影响因素采用多因素分析如表4。

表1 晚期周围型肺癌EGFR 基因状态与一般临床特征的关系（n， %）

表2 晚期周围型肺癌患者不同检测方法在EGFR 基因检测中的应用情况

表3 晚期周围型肺癌EGFR 基因突变状态与CT 影像学征象的相关性分析（n， %）

表4 晚期周围型肺癌EGFR 基因突变状态影响因素的Logistic 回归分析

3 讨论

周围型肺癌患者症状不典型，无特异性，不易被发现，有症状时多为晚期，失去手术根治机会，因此化疗成为其基础治疗方案，但有些患者高龄、不能耐受化疗带来的不良反应，寻找其他治疗手段势在必行。近些年来，分子靶向治疗研究火热，表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂（EGFR-TKI）已经成为治疗晚期有EGFR 基因突变的周围型肺癌的重要治疗措施。研究显示，EGFR 基因突变状态是EGFR-TKI 是预测治疗效果的重要因子[3]。因此周围型肺癌患者进行EGFR 基因检测明确EGFR 基因突变状态很有必要。通过分析晚期周围型肺癌EGFR 基因突变状态与临床特征及CT影像学征象的关系，有助于提高诊疗水平，值得进一步探讨。

EGFR 基因突变状态与性别、年龄、吸烟史、病理类型等有一定关联，本研究发现性别、吸烟史、病理类型与EGFR 基因突变有关，这与国内外的研究结果相符，但本研究发现年龄与EGFR 基因突变有一定关联，目前国内外报道较少，有研究表明，EGFR 基因突变与年龄无关，故这一结论仍需商榷，有待进一步证实。

随着社会的发展，医疗事业的发展也日新月异，医疗水平不断提升，有越来越多的基因检测手段供临床选择，NGS 法在众多检测方法被使用的越来越广泛，但其灵敏度及特异度是否都优于其他方法呢，虽然有很多研究都在比较各种检测方法的优劣性，但目前仍存在很多争论，未达成定论。

肺部肿瘤与胸部CT 影像学密切相关，晚期周围型肺癌的CT影像学征象主要有毛刺征、血管集束征、空洞、空泡征、分叶征、胸膜凹陷征、支气管截断征、磨玻璃结节等。通过对这些影像表现和EGFR 基因突变状态进行分析，发现胸膜凹陷征与EGFR 基因突变具有相关性，即有晚期周围型肺癌伴有胸膜凹陷征的患者，更容易有EGFR 基因突变，差异具有统计学意义（P＜0.05）；但毛刺征、血管集束征、空洞、空泡征、磨玻璃结节均与EGFR 基因突变无关，差异无统计学意义（P＞0.05）。因此，可通过胸部CT 影像学征象对EGFR 基因突变情况有一定预测作用，可用来指导诊疗。

本研究存在不足之处，为回顾性研究，由于时间和精力的限制，纳入的样本量较小，可能产生偏倚，可能造成一定误差，从而影响结果的准确性。本研究没有充分对EGFR 基因突变类型分别进行详细的分析，如最主要的为19del 突变、L858R 突变。未对周围型肺癌的转移病灶与EGFR 基因突变状态进行研究。需进一步增加样本量，深入研究。