巨噬细胞极化对炎症性疾病影响的研究进展

刘佳宁，王鑫雅，孙玥

（辽宁师范大学 生命科学学院，辽宁大连 116081）

巨噬细胞起源于骨髓干细胞，可在巨噬细胞集落 刺 激 因 子（Macrophage colony-stimulatingfactor，M-CSF）作用下转化为单核细胞，并作为巨噬细胞的前体分布于血液循环，通过毛细血管迁移到组织器官分化成为成熟的巨噬细胞。巨噬细胞可以吞噬外来微生物并递呈抗原，通过合成分泌多种细胞因子参与固有免疫、适应性免疫应答以及维持自身稳态等生理过程，在调控宿主炎症反应变化的过程中扮演重要角色[1]。同时，巨噬细胞具有异质性和可塑性，在不同的微环境下可极化成不同的表型[2]。巨噬细胞极化表型之间的相互转化在炎症性疾病的发展和转归中起着关键作用，以其为靶点可能为治疗炎症性疾病提供新的思路。

1 巨噬细胞的极化表型与特征

根据巨噬细胞的刺激物、表面分子标志物、分泌的细胞因子、趋化因子和转录因子的不同，可分为两个极化表型：促炎的M1型，即经典活化巨噬细胞；抗炎的M2型，即替代活化巨噬细胞。巨噬细胞极化是一个复杂连续的过程，两种表型之间的相互转化贯穿着炎症相关疾病的发生、发展和转归[3]。

1.1 M1型巨噬细胞

M1型巨噬细胞一般由Th1型细胞因子如干扰素-γ（Interferon-γ，IFN-γ）与细菌外膜成分脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）诱导，通过激活Toll样受体（Toll like receptor，TLR）和 IFN 通路极化而来，高表达细胞表面标志物CD64、CD80和人类白细 胞 DR 抗 原（Human leukocyte DR antigen，HLADRantigen），能够诱发Th1型细胞免疫应答，介导炎症反应，释放促炎因子和介质如TNF-α、白介素 -1/6/12/18/23（Interleukin-1/6/12/18/23，IL-11/6/12/18/23）、NO和环氧合酶2（Cyclooxygenase-2，COX-2）和低表达抗炎型细胞因子IL-10等[4]。同时部分趋化因子表达量升高，如CXCL1、CXCL3、CXCL5、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11 和CXCL13等[5]。在功能上，M1型巨噬细胞具有较强的吞噬活性，能够清除外来病原体，在炎症反应的启始阶段起关键作用，同时也会引起组织损伤[6]。

1.2 M2型巨噬细胞

巨噬细胞活化谱的另一极为M2型巨噬细胞，主要在Th2细胞免疫应答的条件下被诱导，能够释放大量抑炎型细胞因子如IL-10，促进炎症的消除和组织损伤修复[7],可通过调节性或抑制性效应抑制急性炎性反应以及参与慢性炎症反应[8]。根据所处微环境和刺激物的不同，可以进一步把M2型巨噬细胞分为4个不同的亚型：M2a、M2b、M2c和M2d。

M2a型巨噬细胞由IL-4和IL-13诱导活化，通过激活IL-4R和IL-13R在细胞表面高表达CD86、CD163及CD206，低表达CD14和TLR4。释放趋化因子CCL13、CCL17、CCL18、CCL22和CCL24等，招募嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2细胞[9]。

M2b型巨噬细胞由TLR、IL-1R诱导极化，也可以在免疫复合物（Immunecomplex，IC）的刺激下产生[10]。其特征是在细胞表面高表达CD14和CD80，可同时分泌抗炎性与促炎性细胞因子如IL-10、IL-1、IL-6和TNF-α，释放趋化因子CCL1，招募调节性T细胞（Treg），低表达HLA-DR抗原、IL-12等[11]。

M2c型巨噬细胞可由IL-10、TGF-β（Transforming growth factor-β）和糖皮质激素诱导产生。其细胞表面高表达CD163、CD206和RAGE，释放IL-10和TGF-β等抗炎细胞因子参与抑制炎症、促进组织修复等过程，同时通过释放趋化因子CCL16和CCL18，招募嗜酸性粒细胞和静息期的T细胞[12]。

M2d型巨噬细胞可以由TLR和腺苷受体的配体诱导极化，表现为高表达IL-10、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），低表达IL-12等细胞因子，同时分泌CXCL10、CXCL16和CCL5等趋化因子。其组成了肿瘤组织中重要的成分，能够抑制炎症反应并促进血管生成，最终促进肿瘤的生长和迁移[13]。

2 巨噬细胞极化与炎症性疾病的关系

2.1 巨噬细胞极化与脓毒症

脓毒症是由感染或急性损伤引起的失控免疫应答，引起过度炎症反应和免疫抑制，进而引发器官功能障碍并危及生命[14]。在脓毒症的初始阶段，机体感染引起巨噬细胞向M1型极化，诱发全身性炎症反应综合征，导致器官衰竭。随着脓毒症的发展，机体会从免疫激活的状态转化为免疫抑制。此阶段出现的内毒素耐受会减弱对病原体的防御能力，随后出现二次感染,而巨噬细胞通过向M2极化参与脓毒症后期的免疫抑制发展。研究表明内毒素耐受人体单核细胞来源的巨噬细胞与M2型巨噬细胞一样高表达M2型标志物，而NF-κB p50是此过程的关键调节因子[15]。此外Pena等人[16]证实内毒素耐受人体的单核细胞也与M2型巨噬细胞表现出相似的特征。因此认为在脓毒症后期的内毒素耐受阶段，巨噬细胞多表现为M2型。明确巨噬细胞极化在脓毒症不同阶段的不同作用与机制，可以为脓毒症的治疗提供新的策略与思路。

2.2 巨噬细胞极化与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一类影响大中型动脉血管的慢性炎症性疾病，其特征是在血管中形成动脉粥样硬化斑块[17]。巨噬细胞在动脉粥样硬化发生、发展和转归中发挥重要作用。内皮细胞的损伤诱导分泌大量炎症因子与趋化因子，招募外周血中的单核细胞到达内皮炎症处分化成巨噬细胞，通过吞噬氧化低密度脂蛋白（oxidizedlow-densitylipoprotein，ox-LDL）后形成泡沫细胞，最终形成动脉粥样斑块。在不稳定型心绞痛、心肌梗塞病人血液中检测到M1型巨噬细胞分泌的炎症因子的高表达。此外，体外研究表明M1型巨噬细胞可以诱导平滑肌细胞增殖并释放具有血管活性的分子如NO、内皮素等，促使低密度脂蛋白氧化以及产生细胞毒性。早期动脉粥样硬化斑块可被M2型巨噬细胞所浸润，但随着疾病的发展，M1型巨噬细胞数量逐渐上升并占主要地位[18]。M1型巨噬细胞的增多更可能引发较严重的急性动脉粥样硬化血管意外，而M2型巨噬细胞同时表现出促进和抵抗动脉粥样硬化的作用。然而由M2型巨噬细胞释放的TGF-β可以抑制炎症细胞的招募，从而起到缓解动脉粥样硬化的作用；对凋亡巨噬细胞的吞噬作用可以避免二次坏死，从而形成易损斑块。因此明确巨噬细胞不同表型在动脉粥样硬化中的作用，开发将巨噬细胞极性调节作为靶点的药物,对治疗动脉粥样硬化等心血管疾病具有重要的意义。

2.3 巨噬细胞极化与肥胖

肥胖是一种慢性低度的炎症性疾病，是动脉粥样硬化、Ⅱ型糖尿病和脂肪肝的高风险诱因[19]。在正常的脂肪组织中，脂肪巨噬细胞通常表现为M2型[20]。随着肥胖的发生，M1型巨噬细胞增多。在此过程中脂肪细胞可以释放大量促炎因子和介质，代替了可以促进胰岛素敏感性的脂联素和瘦素。这些因子和介质同时促进招募单核细胞并分化成为M1型巨噬细胞，进一步表达TNF-α、iNOS、IL-6和IL-1β等炎症因子，从而抑制脂肪组织中胰岛素的作用，引发胰岛素抵抗[21]。在肥胖小鼠体重下降过程中，M2型巨噬细胞重新占据主导地位，通过分泌IL-10抑制炎症反应，恢复胰岛素敏感，促进脂肪代谢回到稳态[22]。

2.4 巨噬细胞极化与哮喘

哮喘是一类呼吸道慢性炎症疾病，表现为呼吸道炎症、阻塞、高反应性和病理性肺组织重构等[23],一般认为M2型巨噬细胞在哮喘中起决定性作用。有研究表明哮喘患者体内M2型巨噬细胞数量与对照组相比显著增多[24]。Draijer等[25]建立了3种由屋尘螨诱导的哮喘小鼠模型，均发现M2型巨噬细胞的数量与哮喘严重程度成正比。研究发现在真菌诱导的小鼠哮喘模型中，将M2型巨噬细胞回输到哮喘小鼠中，能够增加炎症反应与胶原沉积的现象，并进一步促进哮喘的发展。在由真菌孢子诱导的小鼠过敏性哮喘模型中，通过阻断M2极化相关通路蛋白STAT6的活化，抑制巨噬细胞向M2型极化，能够明显缓解呼吸道高敏反应[26]。

3 结语

巨噬细胞具有高度可塑性，随着不同表型巨噬细胞的功能和分子机制逐渐明确，通过靶向信号通路和局部微环境中的分子，将巨噬细胞转化为合适的表型，调控炎性疾病的发生、发展和结局，将是各种炎性疾病治疗的热点领域。但巨噬细胞极化的靶向治疗处于起步阶段，仍然面临着许多问题：（1）巨噬细胞活化机制、特异性表型标志等的研究仍需要进一步探讨；（2）大多数研究对象为细胞或动物模型，与人体体内环境存在一定差异，阻碍了向临床试验的转变；（3）巨噬细胞在疾病发展过程中处于不断转化的动态中，且同一种表型往往表现出不同的功能与作用，如何精确地调控巨噬细胞的极化状态，以使其起到治疗疾病的作用，仍需要进一步的研究。