富血小板血浆治疗肱骨外上髁炎随机对照试验的系统评价及Meta分析

黄思聪 刘学东 李春玲 陈玉芳 李逸群

广东省佛山市第二人民医院骨科，广东佛山 528000

肱骨外上髁炎（lateral epicondylosis，LE），亦称网球肘，是一种退行性过程的常见综合征，是因反复牵拉桡侧腕屈肌而导致肱骨外上髁部伸肌总腱处出现慢性损伤性的肌筋膜炎，是一种在骨科中较为常见的慢性软组织损伤性疾病。LE 在30～64 岁的人群中好发，流行病学研究显示其发病率约为1.3%，没有明显的性别差异[1]。然而，LE 的病因尚不清楚，通常与局部损伤、过度使用、血管不足以及夹持劳动与运动等相关[2-3]。LE 的临床表现为肘关节外侧疼痛及压痛，特别是在手腕背伸时，影响患者正常的工作和生活。随着时间的推移，LE 的症状会减少，据报道，约80%的患者的症状1年内会改善[4]。目前的治疗方式有减少患肢活动、口服消炎镇痛类药物、体外冲击波治疗以及激素注射治疗等。相关研究显示，这些保守治疗的长期治疗效果之间并无明显的优势[5]。对于一些保守治疗无明显效果的患者，外科手术治疗也是一种有效的方法，但作为一种侵入性和破坏性的手段可能会对身体造成较大的创伤[6]。目前，寻找一种安全无创的替代治疗方案也是近年来的研究热点。

富含血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）是近年来应用于LE 治疗的方法，是基于LE 的潜在病理生理机制设计的生物型制剂。有研究者认为，LE 是由机械过载引起的肌腱退行性变化和异常微血管相互作用，而不是炎症过程[7]，单纯抑制炎症反应的治疗在治疗LE 方面显然无效，所以尽管皮质类固醇注射在疼痛缓解方面呈现出积极的短期结果，但这些与高复发率相关[8]。PRP 是外周静脉血经连续处理后浓缩形成的血小板血浆，来自血小板的生长因子包括血小板衍生生长因子、表皮生长因子、转化生长因子-β1、血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和胰岛素样生长因子，而这些相关因子在组织愈合方面能起到一定的促进作用[9-10]，所以也有不少研究使用PRP 注射治疗运动相关性肌腱损伤疾病[11-12]。

目前，国内外有关PRP 应用于治疗LE 的研究逐渐增多，然而，对于PRP 应用于LE 临床治疗尚缺乏循证医学证据。本研究将系统评价PRP 在LE 治疗方面的有效性和安全性，旨在为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索与策略

计算机检索CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed、Cochrane Library 以及EMBASE，查找PRP 治疗LE 的相关文献。此外，手工检索纳入文献的相关参考文献。中文检索词为：“血小板血浆”“富含血小板血浆”“肱骨外上髁炎”“网球肘”。英文检索词为：“platelet-rich plasma”“Plasma，Platelet-Rich”“Lateral Epicondylitis”“Lateral Epicondylitides” “Tennis Elbows” “Lateral Humeral Epicondylitides”。检索日期为各数据库建库日期至2019年3月31日。

1.2 纳入标准

①纳入研究的类型：临床随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）；②研究对象：a.有明确的诊断标准；b.临床确诊为LE；c.患者性别、年龄、病例来源、病程不限；③干预措施：试验组采用PRP 治疗（PRP 组），对照组采用类固醇注射治疗（类固醇组）；④结局指标：至少包含疼痛视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）评分、Mayo 肘关节功能评分（Mayo elbow performance score，MEPS）以及上肢功能损伤（disabilities of the arm，shoulder and hand，DASH） 评分等其中1 项。

1.3 排除标准

①非RCTs；②重复发表文献；③无疗效评定结果或统计分析不明确的文献； ④无法获取全文的文献；⑤综述、病例报告、药理实验、动物实验等。

1.4 文献筛选

由2 名研究者根据已制定的纳入和排除标准，独立阅读检索到文献题目和摘要后剔除不符合标准的文献，然后进一步阅读全文最终筛选出符合标准的文献。如遇到不同的文献多次报道同一项研究，则选择其中最为详细报道内容的一篇文献纳入。

1.5 数据提取

对最终纳入的研究提取以下数据：患者的基本特征、具体的干预措施以及结局指标等。数据提取过程由2 名研究者独立进行并交叉核对，如果遇到不一致的文献最终由第3 名研究者裁决。

1.6 文献质量评价

最终纳入的研究文献参照Cochrane Handbook 5.1.0 版本的标准进行文献质量评价，由2 名研究人员独立进行文献质量评价，评价内容包括随机序列产生、盲法、分配隐藏、结果数据的完整性、选择性报告以及其他偏倚等，质量评价分为3 个等级：“低风险”“不清楚”“高风险”。

1.7 统计学方法

本研究采用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析，计数资料和计量资料分别采用相对危险度（risk ratio，RR）和加权均数差（weighted mean difference，WMD）表示，均采用95%可信区间（confidence interval，CI）。所有纳入研究的异质性检验通过Q 检验及I2分析进行，若各纳入研究之间无统计学异质性 （I2≤50%，P≥0.10），通过采用固定效应模型进行分析；如果各纳入研究之间有统计学异质性（I2＞50%，P＜0.10），则考虑通过敏感分析或亚组分析寻找其异质性的来源，采用随机效应模型进行Meta 分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

计算机检索各数据库共查获相关文献206 篇，经过剔重后剩余130 篇，再经阅读研究文献的题目、摘要以及全文，最后纳入7 篇文献[13-19]，见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征

最终7 篇[13-19]文献被纳入本研究，涉及461 例患者，纳入文献为6 篇英文和1 篇中文。国外研究居多，受试者年龄均＞18 岁，随访时间24～96 周，试验组干预措施为PRP，对照组干预措施包括甲基强的松龙、醋酸甲泼尼龙、曲安奈德、倍他米松、地塞米松等激素。结局指标主要包括VAS 评分、MEPS 评分以及DASH 评分等，纳入研究的基本特征见表1。

2.3 文献质量评价

所有的纳入研究均提及了随机分组，其中3 项研究[15，17，19]采用中心计算机系统随机分配法，2项研究[16，18]采用信封法，1 项研究[13]采用门诊号顺序法，其余未说明具体随机分配方法；有5 项纳入研究[15-19]提供了具体的分配隐藏方法，2 项研究[16-17]具体描述了盲法，其余研究未提及是否采用分配隐藏以及盲法；而试验者的退出或脱失情况仅在2 项研究[15，19]中被提及；选择性报道和其他偏倚情况在所有的纳入研究中均不清楚是否存在。纳入研究的偏倚风险评估情况见图2。

表1 纳入研究的基本特征

图2 纳入研究偏倚风险评估

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 疼痛改善程度 纳入研究中，有6 项研究[13-16，18-19]对受试者的疼痛改善程度进行了评价，Meta 分析结果显示，在1 个月[WMD=6.54；95%CI（1.83，11.25）；P=0.006]和2 个月内[WMD=1.31；95%CI（0.83，1.79）；P＜0.000 01]类固醇组在缓解疼痛方面的效果优于PRP 组；在3个月内 [WMD =-2.37；95% CI （-5.26，0.52）；P=0.11]两组的疼痛缓解程度比较，差异无统计学意义；在6 个月[WMD=-13.39；95%CI（-24.25，-2.53）；P=0.02]及1年后[WMD=-23.82；95%CI（-31.93，-15.72）；P＜0.000 01]PRP 组在疼痛缓解方面的效果优于类固醇组（图3）。

2.4.2 MEPS 评分 2 项纳入研究[13-14]对MEPS 评分进行了评价，Meta 分析结果显示，在1 个月内[WMD=-4.04；95%CI（-10.69，2.61）；P=0.23]两组的MEPS评分比较，差异无统计学意义；而在6 个月后[WMD=13.59；95%CI（5.06，22.11）；P=0.002]PRP 组的MEPS 评分优于类固醇组（图4）。

图3 两组治疗后疼痛改善程度比较的Meta 分析

图4 两组治疗后MEPS 评分比较的Meta 分析

2.4.3 上肢功能改善情况 5 项纳入研究[14-15，17-19]对上肢功能改善情况进行了评价，Meta 分析结果显示，在1 个月[WMD=13.22，95%CI（6.61，19.82）；P＜0.0001]和2 个月内[WMD=8.11；95%CI（3.92，12.30）；P=0.0002]类固醇组上肢功能改善方面的效果优于PRP 组；在3个月内[WMD=-6.13；95%CI（-12.56，0.30）；P=0.06]两组的DASH 评分比较，差异无统计学意义；而在6 个月[WMD=-7.21；95%CI（-13.41，-1.01）；P=0.02]和1年后[WMD=-18.68；95%CI（-35.91，-1.45）；P=0.03]PRP组在上肢功能改善方面的效果优于类固醇组（图5）。

图5 两组治疗后上肢功能改善情况比较的Meta 分析

2.4.4 安全性评价 在所有纳入研究中，有2 项研究[16-17]报道了不良事件。其中，1 项研究[16]报道了类固醇组出现了3 例皮肤萎缩和1 例轻微皮疹；2 项研究[16-17]报道了PRP 组共出现15 例注射部位疼痛，而类固醇组共出现3 例；所有研究均未出现全身严重不良反应事件，提示PRP 对于LE 患者相对安全。

3 讨论

LE 的典型症状是肘关节外侧局部疼痛，据AAOS美国调查显示，93%的肱骨外上髁炎患者采用糖皮质激素局部封闭治疗[20]。有研究表明通过类固醇局部痛点注射，患者可以获得短期疼痛的缓解以及功能改进[14,21-23]，但类固醇注射可能导致高复发率[19]。考虑到类固醇临床应用存在的缺点，替代注射治疗方案近年来也相继出现。最近越来越多的研究结果表明，PRP注射可以有效缓解LE 患者的疼痛和改善肘关节功能[24]。然而，与类固醇注射相比，PRP 注射在LE 治疗的有效性仍然没有达成共识[16-17]。因此，本研究重点是比较在疼痛缓解和功能改善方面PRP 是否优于类固醇。

本研究对最终纳入的7 项研究进行Meta 分析，研究结果表明：在疼痛改善程度方面，短期内（1 和2个月)类固醇组更有效地缓解疼痛,中期内（3 个月）两组间疼痛缓解程度无明显差异，然而，长期内（6 个月及1年后）PRP 与类固醇相比在疼痛缓解方面具有显著优势； 在MEPS 评分方面，1 个月内PRP与类固醇相比无明显差异，而在6 个月后PRP 具有显著优势； 在DASH 评分方面，1 和2 个月内类固醇在上肢功能改善方面具有显著优势，3 个月内两组之间无明显差异，而在6 个月和1年后PRP 组在上肢功能改善方面具有显著优势。此外，本研究结果显示，PRP 亦是一项比较安全的治疗方法，除了受试者初期产生的轻微注射部位局部疼痛症状外，并无严重不良反应发生。

本次研究结果也存在自身的局限性，所纳入的研究中缺乏高质量的临床研究文献，大多数研究中的随机方法均未具体描述，也未说明是否实施分配隐藏和盲法，容易导致选择性偏倚和实施性偏倚的出现；其次，本次研究所纳入的文献样本量均较小，并且均未详细提供样本量的估算依据，这样容易降低研究的检验效能；另外，通过本研究发现，该领域的研究主要集中在国外，而我国目前研究PRP 的RCTs 较少，因此，建议我国学者加大对PRP 的临床研究，充分挖掘其潜在价值，为其临床决策提供可靠的依据。

综上所述，类固醇在短期内的疼痛缓解和功能改善优于PRP，然而，在远期的疼痛缓解和功能改善方面，PRP 具有显著优势，且安全性良好。由于此次纳入研究数量较少和文献自身的局限性，今后需要进一步开展高质量的临床研究证实。