宫瘤清胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤有效性的Meta分析

钟毅征 黄嘉华 潘美均 江桦清 郑昊 李炜 陈思缄 曹英莹 黄帆 邓发森 孙伟鹏 郭凯敏

中图分类号 R271.9

文献标志码 A

文章编号 1001-0408（2020）02-0221-06

DOI

10.6039/j .issn.1 001-0408.2020.02.18

摘要 目的：系统评价宫瘤清胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效，为临床用药提供循证参考。方法：计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库和万方数据库等，收集宫瘤清胶囊联合米非司酮（试验组）对比米非司酮（对照组）治疗子宫肌瘤的随机对照试验（RCT）。筛选文献、提取资料后，采用改良Jadad量表评价纳入文献的质量;采用Stata 14.0软件进行Meta分析;采用TSA 0.9软件进行试验序贯分析。结果：共纳入12项RCT，共计1 210例患者。Meta分析结果显示，试验组患者总有效率[RR=1.12，95%CI（1.00，1.26），P<0.05]显著高于对照组，治疗后最大子宫肌瘤体积[SMD= - 1.08，95%CI（- 1.21，- 0.95），P<0.05]、治疗后子宫体积[SMD= - 0.80，95% Cl（- 1.14，- 0.45），P<0.05]、卵泡刺激素水平[SMD= -0.28，95%CI（- 0.45，- 0.19），P<0.05]、促黄体生成素水平[SMD= -0.44，95%Cl（ - 0.52，- 0.12），P<0.05]、雌二醇水平[SMD= - 2.69，95% CI（- 3.08，- 1.49），P<0.05]、孕酮水平[SMD= - 1.27，95%CI（- 1.69，- 0.71），P<0.05]均显著小于或低于对照组。各亚组分析结果显示，除5、10 mg米非司酮组的卵泡刺激素水平（P>0.05）外，试验组患者治疗后最大子宫肌瘤体积、治疗后子宫体积、卵泡刺激素水平、促黄体生成素水平、雌二醇水平、孕酮水平均显著小于或低于对照组。试验序贯分析结果显示，宫瘤清胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤的总有效率更优的证据确切。结论：宫瘤清胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤的总有效率显著优于单用米非司酮，可有效缩小最大子宫肌瘤体积及子宫体积，降低血清雌激素水平。

关键词 子宫肌瘤;米非司酮;宫瘤清胶囊;疗效;Meta分析;试验序贯分析

子宫肌瘤是临床常见的女性生殖系统良性肿瘤，好发于育龄期妇女[1]，可引起月经失调、下腹部疼痛、性激素水平紊乱等，若未及时治疗，可导致不孕等并发症的发生，严重影响患者的生殖功能和生活质量[2]。目前，该病主要采用药物治疗或手术治疗。米非司酮为炔诺酮衍生物，是临床治疗子宫肌瘤的常用药物，虽有一定疗效，但存在副作用大和易产生药物依赖性等缺点[3]，因此如何在提高米非司酮疗效的同时降低其副作用的发生已成为临床研究的热点。

中医药治疗子宫肌瘤因疗效确切且副作用少而逐渐受到临床医师和患者的关注。中医认为，气滞血瘀是子宫肌瘤发生的重要因素，故治療时常以活血散结为主[4]。随着中西医结合治疗子宫肌瘤相关研究的不断深入，众多研究表明具有活血散结作用的中成药宫瘤清胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效优于单用米非司酮[5-7]，但单个研究难以有效反映该治疗方案的疗效，且部分研究样本量较小、质量偏低或结果与其他研究存在差异。基于此，本研究采用Meta分析的方法系统评价了宫瘤清胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤的疗效，旨在为临床用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT）;语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象①均符合《中华妇产科学》中的相关诊断标准[8]：经妇科检查、B超确诊，子宫体积<妊娠3个月，子宫肌瘤瘤体直径<6 cm;②未进行激素治疗;③无心、肝、肾疾病;④患者年龄、病程不限。

1.1.3 干预措施试验组患者给予宫瘤清胶囊联合米非司酮治疗;对照组患者给予米非司酮治疗。

1.1.4 结局指标①总有效率;②治疗后最大子宫肌瘤体积;③治疗后子宫体积;④血清雌激素水平，包括血清卵泡刺激素（FSH）水平、血清促黄体生成素（LH）水平、雌二醇（E2）水平、孕激素（P）水平。疗效判定标准根据《中药新药临床研究指导原则》分为——痊愈：子宫肌瘤消失;显效：子宫肌瘤缩小≥1/2;有效：子宫肌瘤缩小1/3～<1/2;无效：子宫肌瘤缩小

1.1.5 排除标准①重复发表的文献;②非临床研究，如动物实验、综述、病例报道等;③非宫瘤清胶囊治疗子宫肌瘤的文献;④宫瘤清胶囊联合其他西药治疗子宫肌瘤的文献;⑤缺乏对照组的文献;⑥有明显错误、不规范的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库和万方数据库等。中文检索词为“子宫肌瘤”“纤维肌瘤”“子宫纤维瘤”“宫瘤清”“宫瘤清胶囊”“米非司酮”等;英文检索词为“Uterine leiomyoma”“Fi-bromyoma"“Uterine fibroids”“Gongliuqing"“Gongliu-qing capsules”“Mifepristone”等。检索时限均为各数据库建库起至2019年6月15日。

1.3 资料提取与质量评价

根据PRISMA声明（Meta分析报告标准）流程图，由2位研究者独立按纳入与排除标准阅读文献标题和摘要，剔除明显不符合纳入标准的文献，如遇争议或无法提取数据时，则与第3位研究者讨论协商裁定。提取资料包括：第一作者及发表年份、例数、年龄、干预措施、疗程、结局指标等。采用改良Jadad量表评价纳入文献的质量，具体包括：①随机序列的产生——研究中具体描述所使用的随机序列为2分，研究使用随机序列但未提及具体使用的随机序列为1分，未使用随机序列为0分;②随机化隐藏——分配方案恰当为2分，只描述使用随机数字表或其他随机分配方案为1分，分配方案不恰当为0分;③盲法——具体记录了实施双盲法且方法恰当为2分，研究仅提及盲法但未描述具体方法为1分，未采用双盲法或盲法不恰当为0分;④退出与失访——描述退出与失访的数量和理由为1分，未描述为0分。总分为7分，≤3分为低质量文献，4～7分为高质量文献[10]。

1.4 统计学方法

采用Stata 14.0软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）表示;计量资料采用标准化均数差（SMD）及其95%CI表示。异质性检验采用q检验和X2检验。若P>0.05，I2<50%，表明各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析;反之，则采用随机效应模型进行分析。异质性较大时进行亚组分析;采用Egger's检验及Begg's检验评价发表偏倚;采用TSA 0.9软件进行试验序贯分析（TSA）。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入研究基本信息

初检得到相关文献233篇，按纳入与排除标准阅读标题、摘要及全文后，最终纳入12篇文献[5-7，11-19]，均为RCT，共计l 210例患者，其中试验组606例、对照组604例。文献筛选流程见图1;纳入研究基本信息见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效率有8项研究[6-7，11，13-14，16，18-19]报道了总有效率，各研究间无统计学异质性（P=0.996，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图2。Meta分析结果显示，试验组患者总有效率显著高于对照组[RR=1.12，95%CI（1.00， 1.26） ，P<0.05]。

2.2.2 治疗后最大子宫肌瘤体积有11项研究[5-7. 12-19]报道了治疗后最大子宫肌瘤体积，各研究间有统计学异质性（P=0.000，I2 =95.0%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图3。Meta分析结果显示，试验组患者治疗后最大子宫肌瘤体积显著小于对照组[SMD= - 1.08，95%CI（-1.21，-0.95），P<0.05].

按米非司酮使用剂量进行亚组分析，详见表2。结果显示，各试验亚组患者治疗后最大子宫肌瘤体积均显著小于对照组（P<0.05）。

2.2.3 治疗后子宫体积有5项研究[8，12.15.17.19]报道了治疗后子宫体积，各研究间有统计学异质性（P=0.005.I2=73.0%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患者治疗后子宫体积显著小于对照组[SMD= - 0.80，95% CI（- 1.14，- 0.45），P<0.05]。

按米非司酮使用剂量进行亚组分析，详见表3。结果显示，各试验亚组患者治疗后子宫体积均显著小于对照组（P<0.05）。

2.2.4 血清雌激素水平有6项研究[5-6， 11-12，15，17]报道了血清FSH、LH、E2及P水平，各研究间有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，详见表4。Meta分析结果显示，试验组患者FSH水平[SMD= - 0.28，95%CI（ -0.45，-0.19） ，P<0.05] .LH水平[SMD= -0.44，95%CI（ - 0.52，-0.12） ，P<0.05].E2水平[SMD=-2.69，95%CI（ -3.08， - 1.49） ，P<0.05].P水平[SMD= -1.27，95%CI（ - 1.69，-0.71） ，P< 0.05]均显著低于对照组。

按米非司酮使用剂量进行亚组分析，详见表5。结果显示，除5、10 mg米非司酮组的FSH水平外（P>0.05），各试验亚组患者血清雌激素水平均显著低于对照组（P<0.05）。2.3发表偏倚分析结果

采用Stata 14.O软件对总有效率进行Egger's检验，得P= 0.53> 0.05;對治疗后最大子宫肌瘤体积和子宫体积进行Begg's检验，分别得P=0.069> 0.05、P=0.128>0.05，详见图5～图7。这提示纳入研究存在发表偏倚的可能性较小。2.4 TSA分析结果

以I型错误率α= 0.05、Ⅱ型错误率β=0.1、样本量期望信息值（RIS） =786对总有效率进行TSA分析。结果显示，累计的Z值在纳入第4个研究（文献[16]）后即穿过了传统界值和TSA界值，虽未达到RIS但不需更多的试验证明，可提前得到肯定的结论;之后纳入的研究均穿过了传统界值和TSA界值，合并相对危险度减少率（RRR）为-23%，对照组阳性事件发生率为78.59%，进一步说明试验组在改善患者总有效率方面优于对照组，详见图8。

3 讨论

子宫肌瘤是多发于育龄期妇女生殖系统的良性肿瘤，其病因及发病机制至今尚未完全明确，仍有待研究。近年来有研究认为，E2和P水平的异常升高与子宫肌瘤的形成与发展密切相关[20-21]。米非司酮是目前治疗子宫肌瘤的主要药物，该药能与子宫内膜的孕酮受体结合，抑制雌激素的活性，诱导子宫肌瘤萎缩[22]，但易造成子宫内膜增厚、肝肾损害等副作用，且停药后易反复[23]。

中医认为，子宫肌瘤属于“癓瘕”范畴，其病因病机为气滞血瘀、正虚邪实，治疗当以祛除邪实为主，兼以养阴清热止血[24]。宫瘤清胶囊方中熟大黄、土鳖虫、水蛭、桃仁、蒲黄活血逐瘀，消癓破积;枳实破气消积，活血化瘀;黄芩清热燥湿，解毒止血;牡蛎软坚化痰;地黄、白芍、甘草养血，缓急止痛;诸药合用具有活血逐瘀、消癓散结之功效，可减少子宫出血、纠正贫血及改善症状[25]m。现代药理研究表明，宫瘤清胶囊中的大黄有止血、抗肿瘤的作用，其中的大黄素能调控DNA的生物合成，具有抑制肿瘤细胞增殖的作用[26-27];此外，宫瘤清胶囊还能提高患者血清中白细胞介素2水平，抑制子宫肌瘤细胞增殖并诱导其凋亡，提高机体免疫功能，控制子宫肌瘤的进展[5，28]。

本研究结果显示，与单用米非司酮比较，宫瘤清胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤能够显著提高总有效率，有效缩小子宫肌瘤体积及子宫体积，降低血清雌激素水平;TSA分析结果表明，宫瘤清胶囊联合米非司酮治疗子宫肌瘤的总有效率证据确切。

本研究的局限性：（1）纳入的文献均为中文文献，且部分研究方法学质量较低，个别研究药物用量不一致;（2）纳入的研究均未进行安全性评估及随访，亦未对不同干预措施间进行经济学评价。故此结论仍需更多大样本、多中心、高质量的RCT进一步验证。

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（收稿日期：2019-07-10修回日期：2019-12-10）

（编辑：陈宏）

△基金项目：国家自然科学基金资助项目（ No.81801466）

*主治医师，硕士。研究方向：中医药防治月经病。电话：020-380763lln E-mail：298009263@qq.com

群通信作者：主治医师，硕士。研究方向：妇科肿瘤疾病。电话：020-38076311. E-mail： 867203217@qq.com