中心性浆液性脉络膜视网膜病变的治疗进展

陈 莲,张 鹏

0 引言

中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathy,CSC)是常见的眼底病变之一，主要症状是视物变形、变暗或者视物变小。CSC多见于39～51岁的中年人群，其在男性中的发病率为9.9/10万，在女性中的发病率为1.7/10万，即CSC在男性中更为常见。研究显示，约14%～40%的CSC患者双眼受累[1-2]。

针对CSC的Meta分析表明，高血压、幽门螺杆菌感染、阻塞性睡眠呼吸障碍、自身免疫性疾病、皮质类固醇摄入或分泌增加以及A型性格是CSC发病的主要危险因素[3-4]。这些因素可导致自主神经功能以及儿茶酚胺分泌紊乱，如交感神经兴奋、副交感神经活动减少、肾上腺素和去甲肾上腺素水平升高，从而使脉络膜动脉痉挛，出现脉络膜缺血、静脉瘀滞、通透性增强，并继而因脉络膜静水压升高使得视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)紧密连接受损或RPE失代偿，导致脉络膜渗液在黄斑区神经上皮下积存[5]。

对于多数患者而言，CSC具有自限性，患眼神经上皮下的积液可在2～3mo内逐渐吸收[6]。但病变区域内仍出现光感受器萎缩、RPE萎缩或色素脱失，导致部分患眼出现持续性视力下降、视物变形、视野缺损或者对比敏感度下降[3]。据统计，CSC的复发率为15.4%～53.1%(与不同研究者对于CSC患者的随访时间不同有关)。反复发作的CSC及病程超过3mo的CSC预后较差，常导致患眼的色觉、对比敏感度及中心视力永久受损[7]。此外，约2%的CSC继发脉络膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)生成，CSC眼内持续存在的视网膜神经上皮下液还可导致囊样黄斑变性，或出现视网膜下脂质或纤维性渗出物沉积、视网膜下纤维化以及脉络膜萎缩等病理性改变，导致患者视功能损害加剧[8]。

对于CSC的治疗尤其是慢性CSC的治疗研究一直是眼科界的热点及难点之一。针对CSC的治疗除建议患者避免应激事件发生，以减轻自主神经功能紊乱以及减少体内儿茶酚胺的分泌量外，药物以及激光对于CSC的治疗更是日新月异，并取得了一定的治疗效果。

1 阈下微脉冲激光治疗

激光应用于治疗CSC由来已久。利用热激光直接照射眼底荧光素血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)图像上显示的RPE渗漏部位，使受损的RPE因为热效应而恢复屏障功能，导致渗漏停止。残存的视网膜神经上皮下液则经周围正常RPE的泵功能吸收至脉络膜。与未经任何治疗的CSC患眼相比，热激光直接光凝RPE渗漏部位可使神经上皮层下液提早6～8wk消退[9]。由于热激光产生的能量可向光凝部位周围的视网膜及脉络膜扩散，导致相应组织损伤形成瘢痕，易使患眼出现永久性盲点，且有导致医源性CNV的风险[10]。此外，局部激光光凝仅针对RPE紧密连接受损部位，对于高通透性的脉络膜血管及广泛渗漏的RPE则无法进行有效治疗[11]。

阈下微脉冲激光(subthreshold micropulse laser)治疗有别于传统的激光光凝即阈值上光凝，这种激光为一种短脉冲高频率激光，其在组织中的作用时间极短，其能量尚未达到使组织永久性损害的阈值，对光凝部位及其周围组织损伤较小，故称阈下微脉冲激光。阈下微脉冲激光作用于RPE后可改变其代谢状态，促使RPE屏障功能恢复[12]。

Lanzetta等[13]评估了使用阈下微脉冲激光对24只慢性CSC患眼进行了治疗。在随访14mo后，75%的患眼视网膜下液消退，平均视力由20/32提高到20/25。在这些患眼中均未出现明显的与激光治疗相关的视网膜神经上皮及RPE损伤。

尽管阈下微脉冲激光治疗CSC可明显缩短病程、促进视网膜神经上皮下液吸收，但与传统的热激光治疗类似，微脉冲激光并不能对CSC患眼内高通透性的脉络膜血管进行有效治疗。此外，阈下微脉冲激光治疗在对CSC的治疗过程中因光斑不可见，如何在临床上科学评价激光能量是否对RPE起作用，即如何针对个体选择合适能量的激光治疗参数仍有待进一步研究。

2 光动力治疗

光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是利用光动力效应进行疾病治疗的一种技术。PDT在眼科主要用于对脉络膜新生血管(choroidal neovascularisation,CNV)的治疗。目前，眼科临床使用的光敏剂主要为第二代卟啉类光敏剂维替泊芬(verteporfin)。维替泊芬经静脉随血流进入CNV组织内集聚，经689nm波长的激光照射激活后，在有氧环境下生成高反应性且短暂存在的单态氧和活性的氧自由基，导致CNV闭锁、细胞破坏。因此，PDT可选择性用于湿性年龄相关性黄斑变性、病理性近视、眼组织胞浆菌病等疾病导致的CNV的治疗[14]。

由于脉络膜血管高通透性是CSC的病理学基础，PDT即是以吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)图像上显示的曲张、渗漏的脉络膜为治疗靶点。与PDT治疗CNV不同，PDT用以治疗CSC时使用的维替泊芬剂量多为半剂量或更低剂量。使用标准剂量维替泊芬进行PDT易导致RPE萎缩、脉络膜缺血或增加CNV发生的风险。而使用低剂量维替泊芬进行PDT治疗CSC尤其是慢性CSC可有效封闭慢性CSC脉络膜渗漏病灶、降低脉络膜毛细血管通透性[15]。

在Smretschnig等[16]进行的一项回顾性研究中，19例慢性CSC患者的20眼在ICGA引导下用半剂量PDT对脉络膜高通透性区域进行治疗。治疗1mo后，OCT显示所有患眼视网膜下液均完全消退。在12mo的随访期内，仅有2只患眼因 CSC复发接受了重复半剂量PDT治疗。在PDT治疗12mo后，患眼的最佳矫正视力从40个字母数提升至44个字母数。Lai等[17]针对123例慢性CSC患者的136只患眼进行的有关半剂量PDT的多中心性临床研究也证实，在PDT治疗后36mo，有132只患眼(97.1%)的视网膜神经上皮下液完全消失，仅4眼(2.9%)的CSC复发。此外，降低照射激光的能量实施的PDT同样可以安全有效地治疗慢性CSC、提高患眼视力[18]。

半剂量PDT除可用于慢性CSC的治疗外，也用于急性CSC的治疗。Kim等[19]对10只急性CSC患眼在FFA的引导下对RPE渗漏部位进行了半剂量PDT治疗，另有11只CSC患眼作为对照未进行干预。治疗1mo后，PDT组有80.0%的患眼视网膜神经上皮下液消退，对照组仅有18.2%的患眼视网膜神经上皮下液消退。治疗12mo后，PDT组有90.0%的患眼90%视网膜神经上皮下液保持消退状态，而对照组有63.6%的患眼视网膜下液消退。治疗后3mo，PDT组的平均中央视网膜敏感度与对照组相比显著提高。该研究证实半剂量PDT对于急性CSC的治疗同样安全、有效。

3 药物治疗

3.1血管内皮生长因子拮抗剂眼内注射血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一类高度保守的同源二聚体糖蛋白，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子(PLGF)，能够特异性地与血管内皮细胞表面的VEGF受体结合，促进内皮细胞分裂增殖形成新生血管，还可使血管通透性增加。目前市场在售的VEGF拮抗类药物主要为重组的人源化单克隆抗体如贝伐单抗和雷珠单抗，以及重组抗VEGF融合蛋白如康柏西普和阿柏西普。眼内注射抗VEGF制剂治疗CSC的机制基于脉络膜血管通透性增强和VEGF表达增加的假设[20]。但尚未有研究证实CSC患者的眼内液有高水平的VEGF 表达。

Lee等[21]对3只复发的CSC患眼内注射了贝伐单抗，在6mo的随访期内，患眼中心视网膜厚度较治疗前降低，未有不良反应发生。其他的研究也证实了眼内注射贝伐单抗有助于CSC患眼视网膜神经上皮下液的吸收。一项由Semeraro等[22]进行的眼内注射贝伐单抗与半剂量PDT治疗慢性CSC的临床对照研究显示，在9mo的随访期内，PDT组与对照组的最佳矫正视力以及中心视网膜厚度均无统计学差异。Bae等[23]进行的随机对照研究则证实低剂量PDT对于慢性CSC的疗效优于玻璃体内注射雷珠单抗。他们发现，在随访1a后，PDT组的16眼(89%)视网膜下液仍保持消退状态，而雷珠单抗组只有2眼(12.5%)无视网膜下积液。两组的最佳矫正视力均有所改善，但在3mo时间点，PDT组的视力改善更为明显。

3.2甲氨蝶呤甲氨蝶呤为抗代谢药物，可抑制体内叶酸的代谢。主要用于某些肿瘤的治疗，或临床用于预防移植体对宿主反应(排斥)，也可作为Behcet病等自身免疫性疾病的治疗药物。Kurup等[24]使用甲氨蝶呤(7.5mg、口服、1次/wk))，对11只慢性CSC患眼进行的回顾性研究显示，在平均治疗持续12wk后，患眼的平均中心视网膜厚度和视敏度较基线相比均有显著改善，并且在完成治疗后9眼(83%)的视网膜下液仍保持消退。虽然该研究证实了甲氨蝶呤对CSC有一定治疗作用，其机制可能与甲氨蝶呤能够对抗体内糖皮质激素作用有关，且口服给药治疗简单，但该研究纳入的样本较少且为非随机对照研究。此外，甲氨蝶呤在临床应用过程中造成的副作用如肾脏损害、骨髓移植等仍应被高度重视。

3.3依普利酮由于Müller细胞和脉络膜血管均有糖皮质激素和盐皮质激素受体表达。而激活脉络膜中的盐皮质激素受体可导致平滑肌细胞中钾通道KCa2.3上调，继而使脉络膜血管扩张、通透性增强[25]。基于盐皮质激素受体与CSC之间的密切联系，盐皮质激素抑制剂也被用于CSC的治疗。

Zhao等[26]对2例慢性CSC患者使用选择性醛固酮受体阻滞剂依普利酮(eplerenone)进行治疗，患者口服依普利酮后视网膜下液快速消退、视力提高，在停止依普利酮治疗后5mo视力仍保持，这是有关依普利酮治疗CSC最早的报道。Cakir等[27]对一组慢性CSC患者进行的为期6mo的前瞻性、双盲、随机对照研究显示，与每日口服安慰剂的对照组相比，口服依普利酮(50mg/d，共3mo)并未使患眼脉络膜厚度及血管渗漏状态有所改善。其他的临床研究也显示，对于RPE已有广泛损害的慢性CSC患者而言，依普利酮并不能使患者从中获益。

近期发表的一项依普利酮与安慰剂治疗慢性CSC的前瞻性随机研究表明，10例CSC患者(有15只患眼)口服依普利酮共9wk(第1wk，口服25mg/d，随后8wk,口服50mg/d)，患眼视力改善显著(平均Snellen视力由20/50提高至20/43)。平均最高视网膜下液厚度由基线时的139.3μm降低至51.8μm，平均中心凹视网膜下液厚度由121.4μm减少至29.4μm。而安慰剂组由5例患者(有6只患眼)组成，每日口服安慰剂一次，其平均最高视网膜下液厚度由基线时的135.9μm增加至172.3μm，平均中心凹视网膜下液厚度也由92.1μm增加至134.0μm。在研究期间口服依普利酮的CSC患者均未有明显不良反应发生[28]。

目前为止，有关依普利酮治疗CSC的研究均为小样本、短期临床研究。虽然这些研究均得出CSC患者在服用依普利酮期间安全、无副作用的结论。但依普利酮潜在的副作用如高钾血症、肠道刺激、高血压、腹泻或便秘、男性乳房增生、糖尿病等不应被忽视[28]。

3.4利福平利福平是一种抗结核药物，可导致光面内质网增殖，肝脏中细胞色素P-450含量的增加，从而促进内源性类固醇的分解代谢和生物利用度[29]。Steinle等[30]对1例中心凹下液已有2a的慢性CSC患者采用利福平进行治疗，口服利福平1mo后中心凹下液即完全消退。然而Nelson等[29]对1例慢性CSC采用利福平进行治疗时观察到患者出现疲乏、恶心、肝酶升高等药物性肝损伤症状，当利福平被停用后这些肝损伤症状随即减轻。Dietrich等[31]应用利福平对1例微脉冲激光治疗无效的慢性CSC患者进行治疗时同样因患者出现肝损伤而停止了用药，虽然该患者眼部症状在用药后已有明显改善。

3.5非那雄胺由于CSC患者以男性居多，雄性激素在CSC发病中的作用也被证实。非那雄胺为一种4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的二氢睾丸酮过程中的细胞内酶-Ⅱ型5a-还原酶的特异性抑制剂[32]。Forooghian等[33]对5例慢性CSC患者口服非那雄胺5mg/d,观察3mo，发现在所有患者血清二氢睾丸酮水平下降的同时，平均中心视网膜厚度和视网膜下液均减少。而在非那雄胺停止口服后，4例患者的视网膜下液和平均中心视网膜厚度增加，说明抑制雄性激素有助于改善CSC患者的症状。Moisseiev等[34]对23例CSC患者进行的研究进一步证实了非那雄胺的有效性和安全性，该研究显示，口服非那雄胺后1mo，患眼的平均中心视网膜厚度即由354±160μm减少至284±77μm，患眼的视力也显著提高，且这种治疗效果可长期保持。

3.6抗幽门螺杆菌幽门螺杆菌是一种革兰氏阴性细菌，具有螺旋状外观，与多种消化和消化道疾病有关。幽门螺杆菌感染已被证实是闭塞性动脉病变的重要因素[35]。由于CSC在发病进程中可伴有脉络膜缺血，近年来的研究发现，幽门螺旋杆菌感染与CSC存在相关性。Rahbani-Nobar等[35]对58例CSC患者进行了碳13尿素呼气试验，发现其中的50例患者存在幽门螺杆菌。该50例CSC患者中的25例被给予甲硝唑、阿莫西林口服2wk后继而给予奥美拉唑6wk以治疗幽门螺杆菌，另外25例患者作为对照组未予治疗。经抗幽门螺杆菌治疗的患者视网膜下液消退时间明显缩短(9.28±3.20wk)，对照组则为11.63±3.18wk。Zavoloka等[36]的研究同样证实抗幽门螺杆菌治疗有助于急性CSC患者提高视力以及改善眼部症状。

然而，幽门螺杆菌导致CSC的确切机制尚不清晰。以往的相关研究均为小样本且随访时间较短。抗幽门螺杆菌治疗CSC的有效性仍依赖大样本、多中心性研究方能予以证实。

4 小结

CSC为多因素致病，确切的发病机制尚未完全明了。按照眼底影像学检查结果，针对CSC发病不同阶段患眼脉络膜视网膜病理改变的不同，已有不同治疗方案供临床医生选择。如针对急性CSC患眼内的RPE渗漏灶，阈下微脉冲激光有助于RPE屏障恢复及加快视网膜下液消退。针对反复发作或慢性CSC患者，在ICGA的引导下，利用低剂量PDT对脉络膜高通透区域进行治疗可减轻脉络膜渗漏、使视网膜下液消退，且可维持较长时间的疗效。针对CSC的药物可选择性较多，但这些药物多针对慢性CSC，且均未经过大样本量、多中心性临床实验证实疗效。因此，适用CSC的一线药物仍需经过长期的临床试验和治疗研究才能被确认。