什么是肺癌的免疫治疗

天津医科大学总医院肺部肿瘤外科 施睿锋 徐 嵩

随着科学研究的发展，肺癌的诊断和治疗已取得了长足的进步，近几年在晚期肺癌的治疗方面已由传统化疗发展到精准分子靶向治疗，继而发展到了免疫治疗。相较于之前的放化疗和靶向治疗，虽然免疫治疗有效率并不高，但对于有效的患者，其疗效持久，能达到五年甚至十年不复发、不进展，实现长期生存和临床治愈，包括少数已发生癌症转移的患者。而在此前的传统认知中，这种情况基本上是无法治愈的。

免疫治疗的出现，给很多非常晚期的肺癌患者的治疗带来了希望。晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从5%左右，提高到了15%左右。免疫治疗作为一种创新的癌症治疗方式，它并不直接攻击癌细胞，而是通过激活人体自身免疫系统来抗击肿瘤。按照其作用机制和设计方法，可分为主动免疫和被动免疫两大类，下面就分别作简单的介绍。

主动免疫治疗

主动免疫治疗主要是通过种种手段刺激机体免疫系统，重新恢复对肿瘤细胞的免疫功能。目前国际上肿瘤免疫治疗的主要研究方向就是免疫检查点抑制剂治疗，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂。

我们将人体的免疫系统比作一辆汽车，正常的汽车“刹车”和“油门”磨合到位，行驶起来安全快捷。免疫检查点就好比是人体免疫系统这辆汽车的“刹车”，保证T细胞在驾车“巡视外敌”时，既不过度反应，又能有所作为。然而人体内的肿瘤细胞十分狡猾，为了避免被免疫系统清除，它们始终控制着“刹车”。“汽车”也就无法正常发动了。肿瘤细胞就通过这种方式逃避了免疫系统的攻击和清剿。而免疫检查点抑制剂便是松开“刹车”的一类新型抗癌药物。它们通过抑制肿瘤细胞对免疫系统的抑制，重新开启人体自身免疫系统来对抗癌症。

自2018年起，国内至今已有多款免疫检查点抑制剂上市，其中获批有肺癌治疗适应症的分别是2款进口PD-1和2款进口PD-L1。而相关的治疗方案以及联合用药方案也层出不穷。免疫单药、双药、免疫联合化疗、免疫联合放疗等。此外，小细胞肺癌的免疫检查点抑制剂治疗也获批上市并获得了相关适应症，也为小细胞肺癌提供了新的治疗思路。

此外具有代表性的主动免疫分别包括细胞因子治疗、肿瘤疫苗治疗等。但相较于免疫检查点抑制剂治疗，多数仍处于试验阶段。

细胞因子是机体免疫细胞和一些非免疫细胞产生的一组调节因子，细胞因子治疗则是对众多抗癌的细胞因子进行一定的改造，单独使用或者联合免疫检查点抑制剂一起使用，调节患者的内在免疫环境，最后达到对抗肿瘤的目的，其较早应用于非小细胞肺癌的相关治疗。后期因为该治疗方法不良反应多，以胃肠道反应和血液学毒性常见。提示细胞因子在非小细胞肺癌治疗中疗效不佳。

肿瘤疫苗治疗主要分为两类：一类是预防由病毒感染引起的肿瘤，例如HPV疫苗，是给健康人群预防准备的。另一类则是治疗性疫苗，给癌症患者治疗癌症用的疫苗。肺癌的疫苗治疗属于后者，通过“训练”自身免疫识别肺癌细胞的一些特征性的蛋白质进行肿瘤的查杀。但由于肺癌细胞非常的狡猾,总会“想出”各种逃避免疫监督的方法从而不会被清除，故其还未在临床上有所推广，也还未在我国临床上应用。但部分III期临床试验比如古巴分子免疫学中心自主研发的Cimavax疫苗提供了部分可观的阳性数据甚至已在国外部分上市，也给部分对于免疫检查点抑制剂无效的患者带来了新的希望。

被动免疫治疗

被动免疫治疗的核心主体不是机体的免疫系统本身，而是通过外来的免疫效应物质，比如一些抗体、免疫效应细胞，直接输入给患者，使得患者获得对肿瘤的免疫能力，相当于直接派遣来自外界的雇佣兵来打下这场抗肿瘤的“战役”。

被动免疫治疗中最主要的方式就是细胞免疫治疗。细胞免疫治疗是将患者体内免疫细胞拿到体外进行改造，让这些细胞具备对癌细胞更有效、更精准的免疫能力。改造后的免疫细胞回输到患者体内后，它们会定向消灭癌细胞。携带肿瘤特异性抗原（肿瘤新生抗原/neoantigen）的过继性细胞，能够特异性地激活携带肿瘤特异性抗原的T细胞，从而能够针对性的杀死肿瘤细胞。

这类疗法有出色临床效果的是TCR-T、CAR-T，而LAK、DC、CIK、DC-CIK基本被证明是无效的，而NK、CAR-NK、TIL等技术还有待成熟，有待进一步完善。

免疫治疗的不良反应

免疫治疗的不良反应

免疫治疗就好比往土壤里添加除草肥料，这种肥料能够使土壤肥沃，控制杂草。但是土壤中肥料过多可能会对花园造成损害。免疫治疗总的不良反应远远小于传统的放化疗。最常见的不良反应是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等。发生率为30%左右，对症处理即可。

由于免疫系统的激活，可能会发生攻击自身组织的表现，大约5%~10%的患者，会出现严重的自身免疫相关的炎症反应：自身免疫性甲状腺炎（表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减）、自身免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎，甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔会危及生命。患者应该有这方面的意识，出现不良反应及时告知医生之前接受过免疫治疗，便于医生采取有效的应对措施。

综上所述，免疫治疗的出现在肺癌的综合治疗中提供了强有力的助力，但一种治疗模式的确立过程，总是开始于惊人的疗效，信任于安全的不良反应控制，延续于稳定的数据，长久于对适应症的坚持探索，所以随着对于更多治疗模式研究、临床试验的开展，免疫治疗定能带给更多人群以受益。