遗传基因多态性与精神分裂症患者暴力行为关系的研究进展

徐烁，梁艺颖，洪彬雪，刘祥，刘元元

（1.四川大学华西公共卫生学院/四川大学华西第四医院 流行病与卫生统计学系，四川 成都 610041；2.四川大学华西公共卫生学院/四川大学华西第四医院 健康与社会行为学系，四川 成都 610041）

既往研究[1-2]表明，严重精神障碍患者暴力行为发生率明显高于正常人群，其中以精神分裂症患者最为严重，其行为具有极强的爆发性和破坏性[3]，给家庭和社会带来沉重负担。部分文献[4-5]报道，精神分裂症患者的暴力行为可能与遗传基因有关。目前，关于遗传基因多态性与精神分裂症患者暴力行为关系的综述，较多是针对单一基因的研究进展，而将与精神分裂症患者暴力行为相关的所有基因进行汇总的综述较少[6-8]。因此，本文对相关基因及研究进行整理汇总，系统地综述各相关基因的作用机制及其遗传多态性与精神分裂症患者暴力行为关系的最新研究进展，为病因学研究、基因诊断及治疗、药物开发、法医精神病鉴定以及暴力风险评估提供参考。

1 多巴胺系统基因

多巴胺假说是目前精神分裂症主要病因学假说之一。该假说认为多巴胺（dopamine，DA）系统的异常激活是精神分裂症的神经生化基础之一，因而编码多巴胺受体以及DA系统中各种酶的基因常被选为精神分裂症的候选基因进行研究[9]。多巴胺是脑内一种重要的兴奋型神经递质，其在脑内的分泌主要负责大脑的情欲、感觉、传递兴奋及开心的信息。由多巴胺作为主要神经递质的纹状体在调节情绪和冲动控制上起重要作用，同时多巴胺异常增多会使基底神经节负责处理的正常恐惧情绪被兴奋感取代，从而可能导致更强的暴力攻击性[10]。

1.1 儿茶酚氧位甲基转移酶基因

儿茶酚氧位甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）是人体内广泛存在的一种具有特殊功能的蛋白质，是中枢神经递质多巴胺的一种降解酶，基因定位于22q11.21。COMT基因多态性与精神分裂症患者暴力行为相关性的研究是目前相关研究中数量最多的，以多态性位点Val158Met为主，同时包括Ala72Ser位点等其他位点和单倍体。

1.1.1 Val158Met位点

COMT基因的第3外显子区G→A的点突变，使其编码的158位氨基酸由缬氨酸（valine，Val）变成甲硫氨酸（methionine，Met），导致该酶的活性显著减低，使多巴胺降解减少。目前，国内外有关COMT基因Val158Met位点与精神分裂症患者暴力行为相关性的具体研究结论并不一致。

多数研究显示，低活性COMT等位基因会引起更多的暴力行为。姜红燕等[11]关于88例我国昆明地区精神分裂症患者的研究表明，COMT基因Val158Met多态性可能与精神分裂症的攻击性有关，低活性等位基因与男性精神分裂症患者的攻击行为显著相关联，而女性患者无显著相关，与国外学者LACHMAN等[12]研究结论相一致。HAN等[13]通过外显攻击行为量表（Overt Aggression Scale，OAS）对168名韩国男性精神分裂症患者暴力攻击行为进行评价，结果显示，COMT基因与攻击他人行为评分和OAS最高分有关，认为COMT基因与暴力行为的严重程度和指向他人的暴力行为相关。KOTLER等[14]研究发现有暴力行为组低活性COMT等位基因频率明显高于对照组，而无暴力行为组和对照组COMT基因型无明显差异。STROUS等[15-16]于1997年关于犹太人的研究和2003年的复制研究均显示，低活性COMT基因与精神分裂症患者暴力行为有关，与TOSATO等[17]对社区80名精神分裂症患者进行6年随访的结论相一致。NOLAN等[18]研究发现，低活性COMT等位基因与男性精神分裂症和分裂情感性障碍患者的自杀企图和行为相关。

但也有部分研究结果并不支持以上观点。JONES等[19]关于180名英国精神分裂症患者攻击行为的研究认为，高活性而非低活性COMT等位基因纯合子会带来更高的攻击行为危险性。KIM等[20]通过对韩国61名有攻击行为和104名没有攻击行为的精神分裂症患者以及415名健康志愿者进行病例对照研究，认为COMT基因Val158Met位点多态性和精神分裂症患者攻击行为之间没有直接关联，但可能对某些精神分裂症患者的攻击行为具有调节作用。MOHAMED SAINI等[21]对110名马来西亚精神分裂症患者进行COMT基因检测和MOAS量表评分，结果显示，COMT基因多态性与精神分裂症患者的攻击性、易怒性和自杀倾向无关。LIOU等[22]通过比较我国台湾人群有无暴力行为的精神分裂症患者之间的COMT基因多态性差异，发现精神分裂症患者暴力及自杀行为与COMT基因多态性无关联。我国学者黄雄等[23-24]和国外学者ZAMMIT等[25-27]研究也显示，COMT基因Val158Met位点多态性和精神分裂症患者暴力攻击行为无关。

近年来，多项Meta分析研究显示两者之间存在相关性。TANG等[28]对12项关于我国精神分裂症患者的基因研究Meta分析结果显示，COMT基因Val158Met位点与攻击行为有关。国外学者BHAKTA等[29]研究结果也显示，两者具有相关性。王永柏等[30]对17项相关病例对照研究进行Meta分析，结果表明，COMT基因Val158Met多态性与精神分裂症患者暴力倾向有关联且存在种族和性别差异，亚洲人群较欧美人群、男性较女性相关性显著。SINGH等[31]对包括2370位精神分裂症患者在内的15项相关研究进行Meta分析，结果显示，含有低活性COMT等位基因的男性患者比高活性纯合子患者暴力风险增加近50%，而在女性患者或仅限于杀人行为的患者中未显示显著相关性。

1.1.2 其他位点、单倍体相关研究

部分关于COMT基因其他位点的研究也提示，COMT基因与精神分裂症患者暴力行为两者间可能存在相关性。HONG等[32]关于韩国男性精神分裂症患者的研究对COMT基因Ala72Ser和Val158Met两个位点多态性及单倍体多态性进行分析，发现两个高活性等位基因所组成的单体型（Ala-Val）在无杀人记录的患者中存在更多，此结果亦表明低活性COMT基因可能导致精神分裂症患者更多的暴力行为。GU等[33]对我国汉族精神分裂症患者暴力组和非暴力组COMT基因rs4680、rs737865和rs165599 3个位点进行对比分析，结果显示，3个位点独立的基因型和等位基因频率在两组之间差异无统计学意义，但由这3个多态性位点所组成的单倍体和精神分裂症患者暴力行为具有显著关联，A-A-G型较G-G-A型更易伴有攻击行为。

1.2 DA受体基因

多巴胺作为一种内源性神经递质，主要通过多巴胺受体（dopamine receptor，DR）调控其功能。DR是DA作用在细胞上（内）能特异性与DA结合而发挥其调节效应的蛋白类物质，基因突变可能导致其表达量或与DA结合能力的改变而与精神分裂症发病及症状相关[34]。DR的分型目前可以分为D1～D5共5种亚型。有证据[35]表明，多巴胺的受体基因多态性与精神分裂症相关，但关于DA受体与精神分裂症患者暴力行为的相关性研究目前较少。陈玄玄等[36]发现DRD4 exonⅢ 48 bp可变数目串联重复（variable number of tandem repeat，VNTR）与精神分裂症攻击行为之间存在关联，携带长重复等位基因患者的攻击性可能较为严重。FRESAN等[37]研究也表明，DRD4 exonⅢ 48bp VNTR的重复序列的多态性在伴有攻击行为的精神分裂症患者和不伴有攻击行为的患者之间存在明显差异。而KOTLER等[14]研究则表明，DRD4 exonⅢ 48bp VNTR重复序列的多态性与精神分裂症患者的杀人行为之间不存在关联。

2 5-羟色胺系统基因

5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）又名血清素，是一种单胺类神经递质，对人类的情绪和行为调节起到重要作用，精神分裂症、抑郁症等精神疾病及多种精神症状都可能与5-HT能神经递质功能紊乱有关。其前体色氨酸在色氨酸羟化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）的作用下转化为5-羟色氨酸后经脱羧酶脱羧形成5-HT。5-HT合成后与5-HT受体结合发挥作用。5-HT转运体（5-HT transporter，5-HTT）移除5-HT，决定受体介导信号的量和作用持续时间。5-HT的降解是先在单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）作用下氧化脱胺成为5-羟吲哚乙醛，然后经醛脱氢酶快速氧化成为5-羟吲哚乙酸[38]。

2.1 5-HT受体基因

5-HT受体分型复杂，目前至少已发现15种5-HT受体亚型。研究多集中在5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A等基因多态性与攻击行为的关系，而关于精神分裂症患者两者相关性的研究尚少且未得到一致结论。GIEGLING等[39]研究发现，5-HT2A基因多态性会影响自杀、愤怒、攻击等相关行为表现。陈丽萍等[40]发现，5-HT2A基因T102C位点和A1438G位点的多态性与精神分裂症患者的攻击行为具有相关性，其等位基因T和A可能增加患者攻击行为的风险。程言博等[41]研究显示，5-HT2A基因T102C位点多态性与自杀行为相关，102C型等位基因频率与住院精神病患者自杀意念、自杀行为存在关联。沙维伟等[42]研究显示，5-HT2A基因A1438G位点的多态性与精神病患者的自杀意念有显著性相关。LI等[43]对73项相关研究的Meta分析结果显示，5-HT2A基因A1438G位点的多态性与精神分裂症患者自杀行为存在显著相关，而T102C位点多态性与精神分裂症和自杀行为均不存在相关性。HONG等[44]对5-HT1B基因A-161T位点多态性的病例对照研究显示，该基因多态性与精神分裂症患者暴力行为没有相关性。TSAI等[45]研究显示，5-HT6基因C267T位点多态性在有攻击行为精神分裂症患者和无攻击行为患者中无差异，但在精神分裂症患者和对照组之间差异有统计学意义。

2.2 5-HTT基因

5-HTT是调节突触间隙5-HT浓度的重要因子之一，多分布于5-HT能神经元突触前膜上，可将5-HT再摄取入胞内，降低胞外5-HT浓度，对5-HT能神经功能的平衡起重要作用。5-HTT基因位于17q11.1-q12，该基因启动子5-羟色胺转运体基因启动子区（5-HT transporter linked promoter region，5-HTTLPR）存在两种分别为14或16个重复单位的等位基因，前者称为s，后者称为l，与5-HTT基因表达的调控密切相关。AMOS等[46]研究结果提示，5-HTTLPR基因多态性和精神分裂症患者的攻击行为之间可能存在联系。HAN等[13]研究结果显示，5-HTTLPR基因与OAS评分的总分相关。KIM等[47]关于有无攻击行为史的韩国精神分裂症患者的研究结果表明，5-HTTLPR短重复等位基因可能会使有攻击行为史的患者表现出更多的与愤怒相关的个性，但并不能证明在韩国人群中该基因多态性与精神分裂症患者攻击行为之间有直接联系。左素娥等[48]关于342名广东汉族个体的研究结果显示，5-HTTLPR与非精神疾病者的攻击行为、精神分裂症的攻击行为均无关联，不能作为精神分裂症伤害他人躯体的攻击行为的预测因子。郭建雄等[49]对精神分裂症患者攻击行为的研究结果亦支持此结论。

2.3 TPH基因

TPH是5-HT合成的限速酶，其活性是5-HT合成的唯一前提，分别由TPH1基因和TPH2基因编码。这两个基因多态性被发现与某些精神疾病有关，也有研究证明与攻击行为有关[50]。我国学者王从辉等[51]、郭建雄等[52]研究结果均显示两者间无关联。KIM等[53]关于韩国61例有攻击性、104例无攻击性精神分裂症患者和335名健康志愿者的研究结果显示，TPH基因与精神分裂症患者攻击行为无关。但NOLAN等[54]研究结果提示，TPH基因可能与人格障碍男性患者的攻击行为之间存在联系。

2.4 MAO基因

MAO是一种膜结合蛋白，是催化5-HT、DA等单胺类物质氧化脱氨降解的酶，在5-HT降解过程中起重要作用。人体内含有MAOA和MAOB两种亚型。MAOA和MAOB基因均位于Xp11.23-Xp11.4。目前，在MAO基因与精神分裂症患者暴力行为相关性研究中关于MAOA基因的较多。MAOA启动子区域中存在由30个碱基对组成的重复片段，常见的重复数目为3、3.5、4和5，这种VNTR多态性（称为MAOA多型变异区段，MAOA-linked polymorphic region，MAOALPR）会影响MAOA的转录活性。拥有3.5或4个重复序列的基因比拥有3或5个重复序列的基因有更高的活性，因此，拥有3或5个重复序列的基因为MAOA-LPR低活性等位基因（MAOA-LPR low activity variant，MAOA-L），而拥有3.5或4个重复序列的基因为MAOA-LPR高活性等位基因（MAOA-LPR high activity variant，MAOA-H）[55]。 T1460C[51-52]和T941G[25]位点也存在多态性。

FRESAN等[37]研究结果提示，MAOA基因可能与精神分裂症患者攻击行为之间存在联系。郭建雄等[52]研究显示，MAOA基因T1460C多态性与有攻击行为的男性精神分裂症患者关联，其等位基因C可能增加患者攻击行为的风险。但王从辉等[51]研究结果显示，MAOA基因该位点多态性与精神分裂症患者攻击行为无关联。NOLAN等[54]研究了84例满足暴力与非暴力诊断标准的精神分裂症及分裂情感性精神障碍的患者，也未发现MAOA基因多态性与冲动行为有关联。ZAMMIT等[25]研究结果显示，MAOA、MAOB基因与精神分裂症患者攻击行为均无关联。

3 脑源性神经营养因子基因

脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）属于神经营养因子家族成员，对多种类型的神经元具有分化、增殖、营养和成熟的作用。主要分布在大脑皮质和海马等区域，在精神分裂症的病理生理过程中起重要作用[56]。BDNF基因位于人类染色体11p13，基因编码66氨基酸外显子区G→A的突变，导致其编码的Val被Met替代，即BDNF Val66Met多态性。携带BDNF Met等位基因的精神分裂症患者和正常人相比，中枢BDNF水平较低。有研究[57]提示，BDNF水平较低可能与精神分裂症患者暴力行为存在联系。SPALLETTA等[58]关于118例门诊精神分裂症患者的研究结果显示，BDNF Val66Met多态性与精神分裂症患者攻击行为相关，Met等位基因会增加患者的攻击行为。但GUAN等[59]通过对579例我国南方汉族精神分裂症患者的基因检测及修订版外显攻击行为量表（Modified Overt Aggression Scale，MOAS）评估，结果显示，BDNF Val66Met基因和精神分裂症患者攻击行为之间相关性无统计学意义。CHUNG等[60]关于101例男性精神分裂症患者的研究亦显示此结果。

4 谷氨酸受体-6基因

谷氨酸是一种重要的兴奋性氨基酸类神经递质，在中枢神经系统兴奋传递过程中引起突触后的兴奋性电位变化，通过与受体结合产生生物学作用。谷氨酸受体是哺乳动物中枢神经系统中重要的兴奋性信号传导递质，可分成促离子型谷氨酸受体（ionotropic glutamate receptor，iGluR）和促代谢型谷氨酸受体（metabotropic glutamate receptor，mGluR）两大类。在精神分裂症病理假说中，近年来精神药理学、脑结构形态学、神经生物化学、分子生物学及非遗传因素研究等不同领域的研究结果逐渐将谷氨酸假说推向成熟[61]。目前已有相对充分的证据表明，谷氨酸受体基因多态性与精神分裂症相关[62]，但有关谷氨酸受体基因与精神分裂症患者暴力行为的研究，目前以谷氨酸受体-6（glutamate receptors 6，GluR6）基因为主。GluR6属于离子型受体，其基因定位于与精神分裂症易患连锁的染色体区域6q21。田媛媛等[63]关于我国四川地区汉族人群的研究结果提示，GluR6基因的rs2227283位点等位基因A可能与精神分裂症患者攻击行为相关联，携带有该基因可能是攻击行为发生的复杂机制之一。汪作为等[64]关于我国上海地区汉族人群的研究结果亦显示，GluR6基因多态性可能与攻击行为发生有关，携带rs2227283位点等位基因A者发生率增加。

5 5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是机体代谢过程中甲硫氨酸循环的中间产物，有研究[65]结果表明，血液中Hcy水平升高会使皮质下边缘区域活跃，从而导致攻击行为的发生。亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是Hcy再甲基化的关键酶，基因定位于常染色体1p36.3上，位于第4外显子的C677T碱基突变最为常见，TT基因型酶活性只有CC基因型酶活性的30%，从而影响体内Hcy浓度[66]。DONG等[67]对我国汉族人群中279名有攻击行为和300名无攻击行为的精神分裂症患者进行基因检测和MOAS量表评分，研究结果显示，两组间MTHFR基因rs1801131位点基因型和基因频率差异无统计学意义，而rs1801133位点基因型和等位基因频率差异有统计学意义，CT和TT基因型患者比CC基因型患者表现出更多的攻击行为，提示MTHFR基因rs1801133多态性与精神分裂症患者攻击行为有关，T等位基因可能增加患者发生攻击行为的风险。

6 γ-氨基丁酸受体基因

γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）是脑内一种重要的抑制型神经递质，能够起到镇静神经、抗焦虑的作用。γ-GABA受体分为GABA-A和GABA-B两种亚型。GABA受体与GABA结合后，GABA发挥作用与脑内兴奋性神经递质共同协调作用维持大脑的正常功能[10]。GABA受体改变会抑制GABA活性，从而使兴奋性神经递质失去抑制而处于异常兴奋状态，由此滋生相关的暴力攻击行为。田媛媛等[63]对200例患有精神分裂症的暴力犯罪行为者和200例未发生过严重暴力行为的精神分裂症患者进行γ-氨基丁酸A型受体γ2亚单位（gamma-aminobutyric acid type A receptor gamma 2 subunit，GABRG2）基 因rs211014位点（T/G碱基改变）单核苷酸多态性检测，并采用阳性与阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）、MOAS进行测查，结果提示GABRG2基因rs211014位点多态性可能与攻击行为及阳性症状有关。刘丽波等[68]研究结果也显示，该基因位点多态性与精神分裂症阳性症状冲动伤人行为相关。ZAI等[69]研究发现，GABRG2基因还与伴酒精依赖的精神分裂症患者的自杀行为有关。

7 白细胞介素-18基因

白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）是一种具有抗感染、介导炎症反应、诱导靶细胞凋亡等多种生物学功能的细胞因子，参与多种疾病病理过程，在免疫调节、肿瘤发生及慢性炎症疾病发病过程中起着重要作用。近几年，多项研究[70-75]显示，血清中IL-18水平与慢性精神分裂症及其精神病理症状以及认知功能有关。IL-18基因定位在11q22.2-q22.3，有6个外显子和5个内含子组成，在第2外显子上游启动子区域-607C/A、-137G/C位点存在多态性。这种多态性可能会影响到IL-18基因转录和表达水平，进而影响IL-18的生物学功能和血清水平，最终影响疾病的发生和发展，但具体机制尚未明确[75]。温娜等[72]研究结果显示，慢性精神分裂症患者与正常人群之间IL-18-607C/A等位基因频率差异有统计学意义。ZHANG等[74]研究显示，IL-18-607C/A多态性与精神分裂症患者的临床精神病理症状有关，基因型为C/C的患者PANSS一般精神病理评分高于A/C和A/A基因型的患者。LIU等[76]研究提示，IL-18-137G/C多态性可能与精神分裂症患者的攻击行为有关，有攻击行为的患者G/C基因型频率显著高于对照组。

8 讨论与展望

8.1 现有研究整体情况

目前，精神分裂症患者暴力行为相关基因主要分为3类：（1）神经递质类相关基因，包括兴奋型神经递质和抑制型神经递质，通过基因编码蛋白质影响神经递质或其受体的合成及活性，从而影响神经兴奋的传递，进一步对精神分裂症患者的行为造成影响，如DA系统基因、5-HT系统基因、GluR6基因、GABA基因。（2）神经营养因子基因，通过影响神经营养因子水平从而影响相关神经元的生长、发育及功能完整性进而影响精神分裂症患者的行为表现，如BDNF。（3）影响血清中某些与人体神经活动相关物质水平的基因，包括代谢产物、细胞因子等物质，该类基因通过编码相关物质或相关酶的合成影响该物质在血清中的水平，进而影响人体神经活动和行为，如5，10-MTHFR基因、IL-18基因。现有研究多集中在多巴胺系统和5-HT系统相关基因，其他相关基因及位点研究数量较少。各基因及位点多态性与精神分裂症患者暴力行为的关系均未得出统一结论，但仍有大量研究在关联分析中出现显著信号。

各项研究无法得到统一结论的原因可能有以下几个方面：（1）多数研究样本量过少，其结果可能由于检验效能不足存在假阴性问题；（2）各研究之间存在设计及研究方法的异质性，因而可比性较差；（3）精神分裂症患者攻击行为可能是多基因共同作用的结果，单一基因的研究可能会因为其他基因的影响导致结果偏倚；（4）精神分裂症患者攻击行为的发生除了生物学因素外，也会受到心理因素和社会环境因素的影响，造成结论的不一致。

8.2 未来研究方向

（1）丰富原始研究：未来应着力于增加相关原始研究的数量，扩大研究样本量，丰富研究基因及位点种类，开展大样本高质量的研究，探讨不同基因不同位点的多态性与不同临床类型精神分裂症患者暴力攻击行为的具体关联。

（2）完善设计和研究方法：完善遗传学实验设计和研究方法，制定标准化的研究模式和纳入排除标准，严格控制混杂因素，增加各研究之间的可比性，以便系统评价研究的开展及明确结论的得出。

（3）精神分裂症患者攻击行为的发生是社会、心理、生物学因素共同作用的结果，因此探索生物学因素与社会心理因素的交互作用也应成为未来的研究方向之一。

（4）精神分裂症患者攻击行为的发生机制涉及较多复杂的通路，可能存在多基因联合作用，单一基因对精神分裂症患者的影响可能很微弱，难以得出阳性结论。全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）是近年来发展的一种研究遗传关联性的策略，与通过传统病例对照研究分析单个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）与疾病关联关系的候选基因策略不同，GWAS是在全基因组层面上识别与人类复杂疾病相关联的遗传变异的研究方法，目前在精神分裂症领域已经取得了十分可观的进展[77]，未来的研究也可以考虑应用GWAS研究策略分析与精神分裂症患者暴力行为相关的基因及位点。