肾移植术后合并单核细胞增生李斯特菌脑炎1例并文献复习

王凤君，李伟，田蕊萍

（1.西安医学院，陕西 西安；2.陕西省人民医院神经内科，陕西 西安）

1 病例简介

患者女，55岁，因“发热8天，右下肢无力5天”于2019年8月29日入住陕西省人民医院。16年前因IgA肾病行左肾移植术，术后规律口服免疫抑制剂及保肾药物。8天前无明显诱因出现发热，体温最高达38.0℃，伴四肢关节酸困。5天前突然出现右下肢无力，次日晨起出现右下肢抖动，随后全身抖动，意识不清，牙关紧闭，约10分钟后症状缓解。于当地医院查头颅MR：左侧额-顶皮层下白质区见团片状长T1长T2信号影，边界较清，周缘环以稍长T1稍长T2信号影；FLAIR病灶呈高信号。血常规：WBC10.8×109/L，NEU9.6×109/L，RBC2.81×1012/L，HB68g/L，PLT158×109/L。凝血系列：APTT 15.2 sec，D-Di3.9ug/mL。肾功：肌酐212umol/L，尿酸24.1mmol/L，PCO212 mmol/L。C反应蛋白22.37mg/mL。降钙素原：7.57ng/mL。给予抗感染、保肾等对症支持治疗，未缓解，转至我院就诊。

入院查体：体温39.0℃，脉搏72次/分，呼吸20次/分，血压140/80 mmHg。神志清，急性病容。贫血貌，心肺腹未见异常。四肢非凹陷性水肿，右下肢肌力I级，右侧Babinski征阳性。入院后再次完善相关检查：血常规：NEU 0.78，LYN 0.19，HB68g/L。尿常规：蛋白质（2+），隐血（+）。粪便常规：隐血（+）。血沉：40mm/h。C反应蛋白21.04mg/mL。降钙素原：0.1ng/mL。肾功离子：肌酐175.15umol/L，尿 素21.96 mmol/L，尿 酸514.9 umol/L。血 培养：（-）。脑脊液病毒学检测：巨细胞病毒IgG抗体（±），麻疹病毒IgG（±）。脑脊液生化：蛋白质791mg/L，葡萄糖2.43 mmol/L。脑脊液常规：浑浊，有核细胞计数1.202×109/L，分叶核细胞占优。脑脊液基因二代测序：单核细胞增生李斯特菌。脑脊液特殊涂片未见异常。心电图示：不完全性右束支传导阻滞。脑电图：轻度异常脑电图。头颅MR：左侧额-顶交界区团片状稍长T1稍长T2信号，其内线样短T1短T2信号，DWI上呈高、低信号；增强扫描后病变内见少许线样、斑点状强化；FLAIR见顶叶见线样高信号（见图）。诊断：单核细胞增生李斯特菌脑炎。入院后给予脱水、大剂量青霉素抗感染及对症支持等治疗，病情好转出院。

2 讨论

单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes简称李斯特菌），是国际公认的李斯特菌属7个菌株中唯一可感染人类的细菌，一种嗜中枢神经系统性的革兰氏阳性菌，兼性细胞内杆状菌，是一种人畜共患病的病原菌[1,2]。李斯特菌为细胞内寄生菌，可在巨噬细胞、上皮细胞、内皮细胞、肝细胞内增殖，可逃避并调控宿主免疫反应，创造合适的胞内生存环境，在细胞内生存并发挥致病力。机体清除李斯特菌的唯一途径是细胞免疫，故细胞免疫功能受损是其最主要的致病因素[3]。在细胞免疫功能受损的患者中，多数李斯特菌病病例是由摄入被污染的食物引起的，且李斯特菌可穿越血脑屏障、肠道屏障和胎盘屏障，导致严重的疾病，包括败血症、脑膜炎或脑炎，病死率较高[4]。有文献报道，肾移植术后患者李斯特菌感染的年发病率0.465%，显著高于人群发病率0.042%[5]。本病例中肾移植术后患者长期服用免疫抑制剂，造成细胞免疫功能受损极可能是感染李斯特菌脑炎的病因。

李斯特菌感染中枢神经系统的途径还不能明确，目前认为感染途径有两种：（1）逆神经传播：Akiyama等[6]通过小鼠实验认为李斯特脑炎的发病机制是李斯特菌通过内吞机制进人神经然后经三叉神经逆行进入脑干，这似乎可以解释李斯特菌脑干脑炎最容易侵犯脑桥及延髓的特点。其他脑神经及脊神经亦可作为李斯特菌人侵中枢神经系统的途径。Barlow等[7]通过将李斯特菌移植到绵羊的牙髓中，证实李斯特菌可通过牙髓导致脑炎。Jolly等[8]认为李斯特菌通过鼻腔和淋巴管侵入大脑。Ghosh等[9]发现李斯特菌侵入大脑是由李斯特菌表面蛋白和宿主细胞波形蛋白介导的。（2）血源性传播：细菌经口进食后入血，通过血液循环进入颅内，通过受体识别机制或以吞噬细胞为载体，穿越血一脑屏障，引起脑膜炎或脑膜脑炎；Greiffenberg等[10]认为内皮组织受损可能是导致脑膜炎和脑炎的李斯特菌感染的关键途径。

中枢神经系统感染占李斯特菌病的30%～55%,常合并有菌血症。除脑膜炎外，李斯特菌中枢感染还有其他相对少见的类型，如大脑炎、脑脓肿、小脑脓肿、后颅窝脑炎和脊髓脓肿[11]。脑炎是一种感染性或非感染性中枢神经系统疾病，具有各种表现形式。脑炎有着高发病率和死亡率相关。感染性脑炎将脑实质损害的神经系统症状与非特异性症状（主要是发热）结合在一起。李斯特脑炎首次描述是在新西兰广泛传播的绵羊神经系统疾病[3]。人类感染李斯特菌脑炎主要的临床表现是发热（68%），其次为头痛（29%）和意识改变（24%）[12]。早期颅脑MR可清晰地显示李斯特菌脑干脑炎病灶，以低位脑干（脑桥和延髓）、小脑及上颈髓受累最常见，病灶可沿白质纤维束向中脑、基底节及双侧大脑半球扩散[13,14]，可呈斑片状、结节状或环状强化，后者提示脓肿形成[15]。本例患者有肾移植史及长期服用多种免疫抑制剂，病程中以发热、单侧肢体无力的为首发表现。头颅MR影像示累及左侧额-顶叶（见图），该患者的影像学特点说明李斯特菌脑炎可感染除小脑及脑干之外的其他部位，与文献所报道的影像学特点一致[14]。

图A、B：左侧额-顶交界区团片状稍长T1稍长T2信号，其内见线样短T1短T2信号；图C：病灶呈高、低混杂信号，临近脑组织内见片状水肿信号影。图D：增强扫描后病变内见少许线样、斑点状强化，临近水肿区未见强化。

李斯特菌感染的金标准是血液培养或脑脊液培养出李斯特菌，而脑脊液和血液培养的阳性率分别只有41%和61%[16,17]。相关研究表明，脑脊液基因二代测序阳性可支持李斯特菌感染中枢神经系统。Yao等[18]首次通过应用脑脊液基因二代测序法，检测收集的3例临床疑似李斯特菌脑膜脑炎患者的脑脊液，其李斯特菌序列数达到74～665，覆盖度为0.28%～2.4%，均通过了PCR或细菌学验证。李牧寒等[19]在3例传统脑脊液培养阴性的李斯特菌脑膜炎患儿中，检测脑脊液基因二代测序为阳性，且脑脊液序列数8的患儿基因覆盖度仅为0.04%，说明脑脊液基因二代测序技术在较低基因覆盖度的情况下，也能够有效识别出细菌病原体，在李斯特菌检测方面具有一定的优势。王晓娟等[20]曾报道相似结果。故我们认为，脑脊液基因二代测序在应用于李斯特菌诊断方面具有快速，灵敏度高等优势，并且当其他的化验手段得到可疑结果时可以进行验证及修正诊断。本例患者的血培养及脑脊液培养均为阴性。头颅MR示左侧额-顶叶占位，脑脊液基因二代测序：单核细胞增生李斯特菌。应用大剂量青霉素有效。证实该患者是李斯特菌脑炎。

目前，中枢神经系统李斯特菌感染的治疗尚缺乏大型的临床随机对照研究。根据目前积累的临床经验，首选氨苄青霉素和氨基糖甙类药物，同时联合静脉应用庆大霉素有协同杀菌作用[21]，注意监测肝肾功能。对青霉素过敏者可以复方磺胺甲恶唑或美罗培南代替，总疗程不少于6周[22]，患者病情常在抗治疗2～7 d内明显改善[23]。头孢菌素类对李斯特菌无效。万古霉素仅在体外实验显示有效，临床应用效果高度不一致，故不推荐常规应用[24]。当临床难以与其他感染鉴别时，建议经验性抗李斯特菌治疗，若临床和影像学快速好转则支持李斯特菌感染。近年来，也有李斯特菌多重耐药的报道。研究提示，临床李斯特菌治疗要注意按照疗程足量使用抗生素，以免发生抗生素耐药[25]。本例患者给予大量青霉素后病情缓解出院。

总之，当肾移植术后或免疫力低下的患者有发热、头痛、意识障碍、癫痫、肢体无力等临床表现，应当考虑到李斯特菌感染的可能，尽早行脑脊液基因二代测序明确诊断，及时启动敏感抗生素治疗对于改善患者预后至关重要，可将其生存率可以提高70%[18]。