成人种痘样水疱病样淋巴瘤一例并文献复习

杨 佼 徐晨琛 崔炳南

中国中医科学院广安门医院皮肤科，北京，100053

种痘样水疱病样淋巴瘤(hydroa vacciniforme-like lymphoma)，现归属于种痘样水疱病样淋巴增生性疾病(hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder，HV-like LPD),是一种较少见的皮肤淋巴瘤[1]。本病多见于儿童，主要累及面部和四肢等光暴露部位，也可累及躯干和臀部等非光暴露部位，有明显的季节性，冬季轻夏季重，皮损呈多形性，可见水肿性红斑、水疱、结痂、坏死和凹陷性瘢痕。目前该病国内报道较少，多为儿童。本文报道1例38岁的种痘样水疱病样淋巴瘤患者，并就相关文献进行复习。

临床资料患者，男，38岁。因全身反复皮疹30年，加重1年就诊。患者6岁外出游玩后出现双侧眼睑肿胀，随后出现散在红斑、水疱，黄豆大，伴有高热，水疱破溃后结痂。在当地医院诊断为“过敏性血管炎”，给予对症处理，皮疹逐渐消退，遗留凹陷性瘢痕。之后皮疹反复发作，每年1～2次，多在夏季发作，在日晒或劳累后加重，皮损累及范围逐渐扩大，累及面部、四肢，伴有发热，体温38℃～39℃。每次发作患者服用抗生素、糖皮质激素及退热药物，可缓解，皮损愈后留有凹陷性瘢痕。1年前皮疹再次发作，躯干四肢出现水疱、破溃，左下肢明显肿胀、溃疡，溃疡面不愈合，伴高热，体温最高39℃，自觉恶心、乏力，自行口服抗生素及糖皮质激素，皮疹不缓解，为求进一步诊治来我院。既往糜烂性胃炎病史19年，脾大10年，高血压病史10年。否认蚊虫叮咬史。个人史、家族史无特殊。皮肤科检查：面部散在小米至绿豆大凹陷性瘢痕，四肢泛发大小不等红色丘疹、结节，部分融合成斑块，部分表面覆盖黑色痂皮，同时可见大量绿豆至蚕豆大的凹陷性瘢痕。左下肢可见约鸽蛋大溃疡面，边缘隆起，基底潮红。左腹股沟可触及一枣核大淋巴结。肝脾肋下未触及(图1)。实验室检查：血常规未见明显异常。尿常规示尿蛋白：70 mg/dL，红细胞(高倍视野)：27.2(0～3)/HP。肝肾功能血脂：转肽酶：69(10～60)U/L，间接胆红素：3.7(0～3.4)umol/L。EB病毒衣壳抗原IgG抗体：(+)；IgM抗体：(-)。EB病毒抗原IgG抗体：(+)；IgM抗体：(-)。腹部B超：脾大(脾厚：5.0 cm，长12.5 cm)。胸部CT：双侧腋下多发小淋巴结影，余未见异常。皮损组织病理：真皮全层血管周围及皮下脂肪小叶内可见大量淋巴细胞呈灶状或弥漫浸润，淋巴细胞中等大小，部分细胞核大、深染，有异型性，核分裂像6～10个/HPF，同时可见少量浆细胞、嗜酸粒细胞及组织细胞浸润(图2)。免疫组化学染色：CD2(+++)，CD3(++)，CD8(++)，TIA-1(++)，CD56(少量+)，CD20(灶状+) ，Ki-67>30%。EB病毒原位杂交：阳性(图3)。诊断：种痘样水疱病样皮肤T细胞淋巴瘤。治疗：推荐患者至肿瘤医院进一步诊疗，目前患者失访。

图1 1a：双下肢可见泛发大小不等红色丘疹、结节，部分融合形成斑块，部分表面覆盖黑色痂皮，同时可见大量绿豆至蚕豆大的凹陷性瘢痕；1b：左下肢可见约鸽蛋大溃疡面，边缘隆起，基底潮红图2 2a：真皮全层血管周围及皮下脂肪小叶内可见大量淋巴细胞呈灶状或弥漫浸润(HE，×10)；2b：淋巴细胞中等大小，部分细胞核大、深染，有异型性，核分裂像6～10个/HPF，同时可见少量浆细胞、嗜酸粒细胞及组织细胞浸润(HE,×400)

3a：CD2(+++)；3b：CD3(++)；3c：CD8(++)；3d:CD20(灶状+)；3e:CD56(少量+)；3f:TIA-1(++)(3a～3f：免疫组化，×100)；3g：Ki-67>30%；3h：EB病毒原位杂交阳性(3g～3h：免疫组化,×200)

图3 免疫组化染色及EBER

讨论种痘样水疱病样淋巴瘤(hydroa vacciniforme-like lymphoma)是一种罕见的EB病毒阳性淋巴增生性疾病，最早1986 年由Oono等[2]首次报道，2008年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中，其命名为种痘水疱病样淋巴瘤，并作为一种暂定病种包含在儿童EBV阳性淋巴增生性疾病组中[3,4]。2018年WHO皮肤肿瘤组织学分类中将其归属于种痘样水疱病样淋巴增生性疾病(hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder，HV-like LPD)，后者归属在慢性活动性EB病毒感染(chronic active EBV infection，CAEBV)皮肤表现范畴内，CAEBV除了HV-like LPD之外，还包括严重的蚊虫叮咬过敏(severe mosquito bite allergy)。二者均有进展为系统性EBV相关NK/T细胞淋巴瘤的风险，HV-like LPD主要来源于T细胞，而严重的蚊虫叮咬过敏更多的是来自NK细胞[1,5]。

本病主要见于亚洲的儿童和青少年，平均诊断年龄为6～8岁，发病男女比例为2.3∶1，好发于面部、四肢等曝光部位，也可见于非曝光部位，典型表现为水肿、水疱、溃疡及凹陷性瘢痕，可以伴有高热、肝脾肿大、贫血及白细胞减少。组织病理示：肿瘤细胞主要为小至中等大小的多形性淋巴样细胞，核深染、不规则，核仁不明显，核分裂象少见。肿瘤细胞密集于真皮层，向上可侵犯表皮，向下可累及皮下脂肪组织，往往呈现血管中心性和血管侵袭性改变[6]。免疫组化方面，肿瘤细胞选择性表达某些T细胞相关抗原，如CD2、CD3、CD45RO、CD8，同时还表达细胞毒颗粒相关蛋白如TIA-1、颗粒酶B和穿孔素，CD56阳性率不恒定，不表达CD20、CD79α。TCR基因重排多为阳性[7]，EBER原位杂交阳性，后者也是判断EB病毒在组织中感染诊断的金标准。

目前本病的病因和发病机制仍不明确，可能与EB病毒(epstein-barr virus，EBV)慢性活动性感染或潜伏感染、蚊虫叮咬引起的超敏反应有关。蚊虫叮咬可以诱发和加重病情，这可能与蚊虫叮咬后刺激EBV感染的淋巴样细胞增生有关。EBV正式名称为人疱疹病毒 4型 (Human herpes viris 4，HHV-4)，属于疱疹病毒科。正常成年人群感染率达95%以上，大部分为潜伏感染。该病毒与肿瘤性疾病有关。EBV的持久性及其致癌潜力可以归因于许多因素，包括：①病毒在细胞中维持其病毒基因组的能力，而不危及宿主生命；②允许逃避宿主免疫系统的策略；③激活细胞生长控制通路的能力。当EB病毒感染发病在皮肤组织时，它可以呈现急性和慢性表现,慢性表现包括种痘样水疱病、种痘样水疱病样淋巴瘤等[8]。

本病需与种痘样水疱病相鉴别，后者皮损局限于日光暴露部位，日晒后加重，多数患者青春期后可自愈，无全身症状，不继发血液系统恶性肿瘤。而本病的皮损分布更广，损害更深，常形成溃疡和瘢痕，且病情呈进行性加重的恶性经过。组织病理上，二者为谱系性疾病，种痘样水疱病主要累及表皮和真皮浅层，不累及皮下脂肪，也无异形淋巴细胞浸润血管现象。TCR基因重排可为阴性或阳性。而本病增生的淋巴细胞主要在真皮内浸润，也常累及皮下脂肪组织；淋巴细胞呈弥漫性浸润或在小血管、附属器周围和神经周围呈小片状浸润；可有血管中心性浸润和血管破坏性浸润。免疫组化染色也可协助鉴别，肿瘤细胞选择性表达T细胞相关抗原：CD2、CD3、CD45RO、CD8。TCR基因重排为阳性。两者通过临床病程进展、组织病理及免疫组化可以鉴别[9]。除此之外，本病组织病理上还应与皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和结外NKT细胞淋巴瘤相鉴别。另外，国内有学者认为，本病应根据临床和病理特征将其分为3个级别：1级为良性增生性、2级为交界性、3级为肿瘤性。同时强调：①细胞克隆性绝不是判断HV-like LPD良、恶性和分级的唯一指标，它只是多项指标之一，不可过度依赖，多数情况下，临床信息和形态学特征更为重要；②虽然HV-like LPD的第3级已经达到肿瘤的阶段，但是否必须采用化疗以及采用何种化疗仍需谨慎；③尽管 HV-like LPD的分级有助于临床选择治疗方法，但对于如何识别和预防严重并发症的发生更为重要[10]。在诊断和治疗时应结合临床和病理结果，根据疾病当时的演进阶段做出判断和处理。

由于本病发病率较低，目前尚无治疗共识或指南。本病的预后是高度可变的，轻症患者在没有治疗干预的情况下仍可保持稳定，重症患者有全身症状如发热、消瘦、淋巴结病变和肝脾肿大，恶性程度高，预后不佳。目前在皮肤科针对病情较轻，恶性程度较低的患者，治疗药物包括干扰素、糖皮质激素、抗病毒药等，治疗效果差异较大，伴有多脏器损害的预后较差[11，12]。张秋鹂等[13]报道3例HV-like LPD患者，均为成年女性，干扰素和糖皮质激素治疗有效，但减药或停药后均复发。

综上所述，本病报道较少，发病率低，发病机制不明，部分病例治疗困难，预后较差，需要更多的研究以明确发病机制，建立针对本病的标准疗法，以提高患者生存率。