几种婴儿常见皮肤病的皮肤微生态研究进展

吴 哲 姚志荣

上海交通大学医学院附属新华医院皮肤科，上海，200092

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一种临床上慢性的炎症性疾病，以湿疹样皮疹伴有剧烈瘙痒为典型特征，患者通常有特应性体质，即个人或者家族性的支气管哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎以及高免疫球蛋白E(IgE)等[1]。在国外儿童AD的发病率可达20%[2]，国内在婴儿期(出生后一年内)特应性皮炎的一项研究调查中，统计的总患病率高达30.48%[3]。婴儿期的高发病率对不少家庭造成很大的经济负担和心理负担，本文就皮肤微生态来研究与婴儿期AD发病的关系，同时列举与微生物相关的早期皮肤疾病与其比较鉴别。

1 婴儿皮肤微生态

长期以来，母体子宫内环境被认为是一个相对无菌的环境[4]，自出生后，婴儿开始接触充满微生物的外环境，逐渐建立起自身的皮肤微生态。而近来因为分子生物学检测技术的发展，有一些研究发现在羊水、胎盘、脐带血和胎粪中检测到了细菌DNA，认为子宫内并非完全无菌状态，在此不多赘述[4-7]。

刚出生后不久的婴儿皮肤微生物组群丰度小、功能局限，其组成成分与分娩方式密切相关。经剖腹产出生的婴儿皮肤微生物组主要由葡萄球菌(Staphylococcus)，链球菌(Streptococcus)，棒状杆菌(Corynebacterium)和丙酸杆菌(Propionibacterium)等组成，与母亲皮肤菌群组成类似；而通过阴道分娩的婴儿皮肤微生物组主要由乳酸杆菌(Lactobacillus)组成[8-10]。出生3周至3个月期间，婴儿定植的微生物组群丰度显著增加，功能逐渐增强，呈现出“成人样”(adult like)的趋势，即与成人相同位点(口腔、皮肤、鼻孔、肠道)处检测出的特异性细菌谱相似，此时其组成和功能的差异性更多的是由部位的不同所决定[9，11]。在婴儿期皮肤真菌的检测中，常常在皮肤脂溢性部位(头皮，面部，背部，胸部等)检测到嗜脂性酵母马拉色菌属(Malassezia spp.)[12]，最早可在出生后一天检测到，随后，皮肤马拉色菌定植丰度随着时间的推移而增加，约在30天龄转变为“成人样”。婴儿皮肤上的马拉色菌基因型与母亲皮肤上的一致，提示马拉色菌可能来源于母亲[10，13，14]。

2 特应性皮炎与微生态

特应性皮炎是一种与多因素相关的疾病，其患者通常患有干皮症且伴瘙痒，搔抓后导致皮肤屏障功能受损，使得局部皮肤有感染倾向[10，15]。70% AD患者的皮损中可以检测到金黄色葡萄球菌[16]。在AD发病的病程中，表皮微生态的多样性明显减少，检测结果以金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和马拉色菌占主导地位，而在治疗后，可以观察到链球菌、丙酸杆菌和棒状杆菌的增加，逐渐恢复正常皮肤微生态的多样性[17，18]。以往的研究认为表皮葡萄球菌作为健康皮肤的定植菌，而Kong等[17]在AD不同发病期间采集样本进行16s rRNA细菌基因测序发现，随着疾病严重程度的增加，金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的比例都呈现增长的趋势，认为后者的增加是一种代偿机制，目的是为了抑制金黄色葡萄球菌的生长。

人体皮肤表面所定植的金黄色葡萄球菌一方面会产生毒素，例如超抗原、α-δ-毒素和蛋白酶等，使得宿主局部皮肤炎症激活，造成皮肤屏障的破坏[19-21]；另一方面，金黄色葡萄球菌又可以渗透进入皮肤，直接激活局部免疫反应，增加IL-4、IL-13和IL-22的表达，通过刺激角质形成细胞进而损害皮肤屏障[21，22]。而表皮葡萄球菌可产生一些抗微生物的化合物，抑制金黄色葡萄球菌的生长，从而达到抑制炎症的作用。国外有研究报道了一种包含了正常人的葡萄球菌菌株的特殊乳膏，通过外用涂抹治疗湿疹患者，可以减少其皮损表面约99%的金黄色葡萄球菌[23，24]。Elizabeth等学者在总样本量为50例的出生队列中，研究了特应性皮炎发生发展和皮肤细菌定植的关系，发现婴儿早期皮肤细菌群落结构和多样性与年龄呈强相关。在12月龄的AD婴儿与正常婴儿相比，在发病前未见明显金黄色葡萄球菌定植迹象，但共生葡萄球菌(常见为表皮葡萄球菌和科氏葡萄球菌等)显著减少[25]，提示共生葡萄球菌在一定程度上有保护作用。而Francuzik等[26]学者进行了149例婴儿的出生队列研究，发现在婴儿AD发病前，可以检测到金黄色葡萄球菌定植的增加。另外有研究发现痤疮丙酸杆菌的丰度与金黄色葡萄球菌呈负相关，因为痤疮丙酸杆菌的产物可抑制金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的生长。

有报道称马拉色菌在AD患者皮损处培养的阳性率可达63%～86%[26]。AD患者对马拉色菌对皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)和斑贴试验(atopy patch tests，APT)检测结果往往呈阳性，并在血清中能检测到马拉色菌特异性的IgE抗体，该抗体与AD的严重程度呈正相关[27，28]。限制性马拉色菌(M.restricta)和球型马拉色菌(M.globosa)是马拉色菌属中可分离的两种主要亚型，二者因AD严重程度的差异性而显现出不同比例，在轻度和中度的AD患者中前者明显高于后者，而在重度的AD患者中该比例接近1[29]。所以目前普遍认为对马拉色菌的过敏反应，诱发并加重了AD。然而在婴儿AD的研究中，发现大多数婴儿对马拉色菌的SPT和APT呈阴性，血液中也较少检测到马拉色菌特异性IgE抗体，可能是婴儿皮肤皮脂合成的脂质成分较成人皮肤少，马拉色菌定植条件较差有关[30]。

3 新生儿痤疮与微生态

新生儿痤疮(neonatal acne，NA)，好发于6周以内婴儿，发病率达20%[31-33]。国内外的一部分学者认为此病和新生儿头部脓疱病(neonatal cephalic pustulosis，NCP)是同一种疾病，而另一部分则认为有无粉刺是区分两者的关键，此论点仍存在一定争议性，本文则倾向前一种观点。Aractingi等[34]于1991年首次描述了一名20天龄男婴的NCP，判定其特异性皮疹为脸部、颈部和头皮的脓疱疹。Rapelanoro等[35]则描述了该疾病的诊断标准，包括发病年龄、部位及皮疹形式，实验室检测马拉色菌呈阳性，酮康唑局部治疗有效，但需排除其他疾病。而Meltem等在2007年对50例婴儿早期皮疹进行了随访，其中NCP患者为26例，未患NCP的新生儿有24例，检测马拉色菌的阳性率分别为21%和37%，无统计学差异(P>0.05)。然而此类研究仅采取了皮肤拭子进行培养，阳性率低，对实验结果分析造成一定影响。马拉色菌是否为新生儿头部脓疱病的直接致病因素，抑或只是与该疾病的发展和临床阶段有关，有待进一步的相关研究。

4 婴儿脂溢性皮炎与微生态

婴儿脂溢性皮炎(infantile seborrhoeic dermatitis，ISD)是一种伴有鳞屑的炎症性疾病，表现在红斑和斑块的基础上有油腻的黄色鳞屑覆盖，在三月龄的婴儿中发病率高达71%[36，37]，当累及头皮时，亦被称为“摇篮帽”[36，38]。婴儿脂溢性皮炎的发病机制尚不明确，但诸多文章中提及与激素水平的变化和马拉色菌有关系[36]。马拉色菌易定植于脂溢性部位，将局部的甘油三酯分解成脂肪酸，消耗掉其中特定的饱和脂肪酸，残余不饱和脂肪酸在该处引起炎症反应，逐渐发展成脂溢性皮炎[39]。马拉色菌群落的变化也可能改变局部定植的细菌微生物群，有研究表示金黄色葡萄球菌、链球菌及不动杆菌在皮损处比非皮损处更丰富。而这些菌群可能不是ISD的直接致病因素，但会提供一些营养物质以促进局部马拉色菌的生长[40]。因ISD患儿皮肤微生态与AD患儿存在相似性，故在临床上可以观察到很多ISD和AD重叠的现象。

5 新生儿红斑与微生态

新生儿红斑是一种常见的良性自限性皮肤疾病，亦称为新生儿毒性红斑(erythema toxicum neonatorum，ETN)，在新生儿中发病率可达16.7%～27.5%[41-43]，临床表现为在不规则红斑上有丘疹和(或)脓疱形成。疾病的发生通常在数天之内，并在一周内自发消退，常发于躯干、大腿及臀部，而手掌、脚掌和阴茎等无毛囊区域则较少累及[42，44]。其病因及发病机制尚不明确，Machini等[45]研究发现，ETN病变处的组织病理学中显示毛囊周围有致密的炎性浸润，主要由嗜酸粒细胞组成，但也含有中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞，以及各种炎症介质如IL-1，IL-8，eotaxin，psoriasin和一氧化氮合酶1～3，并于毛囊上皮和毛囊周围免疫细胞中发现了0.9 μm球菌样的细菌(可能为凝固酶阴性葡萄球菌)。这说明婴儿期常见的凝固酶阴性葡萄球菌可能借由毛囊为入口进入皮肤，引起局部的炎症反应，导致ETN的发病。

表1 婴儿常见疾病皮肤微生物检测情况

6 结语

引起特应性皮炎发病的原因错综复杂，既往的研究表示，特应性皮炎患者和正常人的皮肤微生态存在明显差异性。本文就婴儿期皮肤微生态入手，列举分析了婴儿期特应性皮炎以及婴儿早期常见皮肤病分别与皮肤微生态的关系，发现这些皮肤疾病的发病可能存在相似的微生态致病细菌或真菌背景，这一点在婴儿脂溢性皮炎与婴儿特应性皮炎这两种疾病中更为明显，见表1。然而在这相似的微生态背景作用下引起皮肤的炎症反应，导致疾病发生发展，最终临床诊断却不尽相同，是否可以认为此类疾病其实是同一种疾病谱，发病时所对应的不同诊断可能是同一种疾病在不同时间段的不同临床表现，这一点仍需要更多相关的微生物方面抑或是免疫学方面的研究来证实。