结外NK/T细胞淋巴瘤预后相关因素分析

李筱丹，夏瑞祥，刘沁华

结外NK/T细胞淋巴瘤(exdranodal NK/T cell lymphoma，ENKTL)是一种恶性程度很高的外周T细胞淋巴瘤亚型，常常伴有CD56和CD3阳性，在全部淋巴瘤中发病率并不高，具有明显的地域差异性，在拉丁美洲、亚洲以及南美洲的男性人群中比较高发[1]，不同分期的患者因治疗方式不同，预后有所差异，早期患者(Ann Arbor分期 Ⅰ～Ⅱ期)多采用单放疗或放化疗结合的方式，晚期患者(Ⅲ～Ⅳ期)多采用姑息性化疗的方式，病情进展快、易复发，仅少部分患者对化疗有良好的反应[2]，多数患者死于肿瘤的转移，因此，对ENKTL患者的预后进行准确的评估至关重要。目前，临床上常用的预后评估模型有国际预后指数(international prognostic index，IPI)、韩国预后指数(Korean prognostic index，KPI )，但缺乏一定的特异性。现采用回顾性分析的方式，对85例ENKTL患者的临床资料进行随访，从免疫组化、临床特点等不同角度来探讨ENKTL的预后相关因素[3-4]。

1 材料与方法

1.1 病例资料收集2009年3月～2019年3月就诊于安徽医科大学第一和第二附属医院的85例ENKTL患者，所有患者均经病理科会诊，符合WHO造血与淋巴组织恶性肿瘤病理与遗传学分类及诊断标准，并且初诊时有鼻腔新生物产生或者头颈部相关淋巴结肿大等临床表现，临床资料完整。本研究中的85例患者，均无严重的其他脏器基础疾病，男性60例，女25例，21～82(51.9±14.3)岁。根据Ann Arbor分期标准，Ⅰ期40例，占47.1%；Ⅱ期14例，占16.5%；Ⅲ期8例，占9.4%；Ⅳ期23例，占27.0%。按照体能状态(performance status, PS)评分：0～1分58例，占68.2%；2～4分27例，占31.8%。按照IPI评分：0～1分49例，占57.6%；2～4分36例，占42.4%。有B组症状的37例，占43.5%。骨髓浸润的16例，占18.8%。

1.2 治疗方法入选的85例患者采用3种治疗模式(① 单纯放疗；② 放疗+化疗；③ 单纯化疗)，根据Ann Arbor分期，Ⅰ期和Ⅱ期患者多采用放化疗相结合的方式，部分患者可行单纯放疗；Ⅲ期和Ⅳ期的晚期患者多采用单纯化疗，部分行姑息治疗。化疗方案主要分为2类：含有左旋门冬酰胺酶的方案和不含左旋门冬酰胺酶的方案。放疗多采用高能光子线及高能电子线，中位剂量 50 GY，照射范围包括原发瘤床以及部分淋巴结引流区域。行单纯放疗的10例，放化疗相结合的52例，单纯化疗的23例。

1.3 疗效评价方式疗效评价分为总生存期和近期临床疗效，总生存期(overall survival, OS)指的是患者入院后第一次疾病确诊到末次随访或死亡的时间间隔，随访方式包括电话随访、门诊随访或者住院复查；复查的方式包括血项检测(血常规、生化、肿瘤指标、止凝血功能等)、影像学检查(头颈胸腹CT、PET CT、头颈MRI、淋巴结超声等)、骨髓细胞学+活检。近期临床疗效的评价则是根据WHO评价标准，分为完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、稳定(stable disease, SD)和进展(progression disease, PD)。CR的定义：经过治疗后，肿瘤完全消失并且持续1个月以上; PR的定义：经过治疗后，肿瘤的最大直径消退至少50%以上。随访截止的时间为2019年3月1日。

1.4 临床及病理测量指标收集85例患者首次入院治疗前的血常规指标(白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血红蛋白、血小板)、生化指标(白蛋白、前白蛋白、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、胆固醇、谷丙转氨酶、谷草转氨酶)、免疫(β2微球蛋白、铁蛋白)等临床检测指标，以及病理科借阅经过核查确诊的Ki-67指数、EBER等免疫组化指标。

1.5 统计学处理将85例患者的性别、年龄、Ann Arbor分期、PS评分、IPI评分、B组症状、有无骨髓浸润、首次治疗有无CR、临床检测指标以及病理指标等纳入单因素分析，影响预后的单因素分析采用Kaplan-Meier法，经过单因素分析有相关性的变量纳入多因素分析，多因素分析采用Cox比例风险模型，采用χ2检验方法对双因素相关性进行分析，所有数据均采用SPSS 19.0统计软件进行分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ENKTL生存情况截至2019年3月1日(随访结束日期)，85例患者中，中位生存时间为27.0个月，所有患者中生存63例，死亡22例，死亡人数占全组的25.9%，死亡患者的死亡原因，经过电话随访和既往病历的回顾分析，均为疾病复发或者进展，排除其他脏器基础疾病的影响。全组患者中，50例生存1年，27例生存3年，14例生存5年，1、3、5年总生存率分别为58.8%、31.8%、16.5%。男性患有60例，占全组患者的70.6%，平均生存时间30.0个月，女性患者25例，占全组患者的29.4%，平均生存时间34.6个月。

2.2 影响ENKTL预后的单因素分析将所有患者的临床指标：血常规指标、生化指标、免疫指标、免疫组化指标(EBER、Ki-67)以及年龄、Ann Arbor分期、IPI评分、PS评分、有无骨髓浸润情况、首次治疗有无CR、治疗模式等纳入单因素分析，评估各单指标对ENKTL预后的总生存率是否有统计学意义可通过P值的大小来衡量。根据表1和表2数据，可得出结果:Ann Arbor分期、有无B组症状、IPI评分、PS评分、有无骨髓侵犯、首次治疗是否CR、血小板、血红蛋白、前白蛋白、铁蛋白、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶以及β2微球蛋白均是影响ENKTL不良预后的单因素。

2.3 影响ENKTL预后的多因素分析将表1、2中通过单因素分析显示与ENKTL预后相关的几个影响指标纳入Cox比例风险模型进行多因素分析，结果可见：首次治疗有无CR、PS评分以及血小板计数是影响ENKTL的独立预后因素。见表3。

3 讨论

ENKTL是一种高度恶性的非霍奇金淋巴瘤，不同的治疗方式与患者近期临床疗效关系密切，根据本文表3的研究结果可见，首次治疗有无CR、PS评分以及血小板计数可以作为ENKTL的独立预后因素，有研究[5]报道，血小板的增多与多种实体肿瘤的不良预后有关，血小板的增多和进一步活化可以帮助淋巴瘤细胞逃避机体的免疫监视。近年来，有学者[6]提出，天冬氨酸相关代谢物在对天冬酰胺酶反应良好的患者中表达不同，提示恶性肿瘤的依赖，根据血清代谢组学，建立了包括丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和琥珀酸在内的天冬酰胺酶相关代谢(asparaginase-associated metabolic， AsPm)评分。AsPm评分相关指标很容易从外周血中获得，并能有效预测对基于天冬酰胺酶的治疗方案的反应[6]。

表2 ENKTL患者外周血检测指标的单因素分析

表3 ENKTL患者预后多因素分析

由表1、2以及图1可得出血小板、前白蛋白、铁蛋白、谷草转氨酶均是与ENKTL的预后有相关性。谷草转氨酶是反映肝功能的主要指标，前白蛋白和PS评分可以反映患者营养和体能状况，前白蛋白半衰期比白蛋白短，是蛋白更新转换的良好指标，可以作为早期衡量化疗毒性反应和机体营养功能的敏感指标，因此推测对血液肿瘤患者的血清前白蛋白水平进行分析，可能具有重要意义。本研究显示，前白蛋白(首次化疗前)较低的ENKTL患者，往往预后不佳，且发现前白蛋白下降越多，预后越差，与Park et al[7]对淋巴瘤患者营养指标分析中发现前白蛋白可以评价患者肿瘤负荷并且与治疗相关毒性及生存状态的结果一致。国内外大量研究[8-9]表明，铁蛋白在一些炎症性疾病以及恶性肿瘤中均升高，这是由于机体免疫系统紊乱，造成肿瘤细胞合成释放铁蛋白的速率增加，清除率降低。因此，铁蛋白可以作为反映病情变化，了解肿瘤负荷，判断预后的指标，且与病程进展有关[10]。

ENKTL的发病机制一直是血液病学者们近期讨论的热点，有研究[11]利用多重组学分析技术，在ENKTL中发现了新的生物标志物和治疗靶点。通过靶向多组学变异，以天冬酰胺酶为基础的方案、免疫检查点抑制剂和组蛋白去乙酰化抑制剂可显著改善ENKTL患者的病情。多重组学分析技术，揭示了ENKTL在遗传、表观遗传、转录和代谢方面的异常，这些异常不仅与疾病的进展有关，而且还与临床管理有关。在未来，应进一步整合系统生物学技术，将疾病分为不同的分子指纹亚型，从而为ENKTL的靶向治疗奠定基础[12-13]。

目前，关于ENKTL的治疗方案尚在探索中，日本有学者[14]研制了一种新的颞浅动脉灌注化疗方案，并结合放射治疗,适合早期ENKTL的有效治疗，还有研究[14-15]发现，PD-1/PD-L1通路是免疫阴性的检查点之一，它通过T细胞衰竭在肿瘤细胞免疫逃逸中起着重要作用。PD-1抑制剂在ENKTL中有很好的治疗作用，目前正在进行PD-1/PD-Ll阻滞的临床试验。因此，PD-1/PD-L1阻断剂对耐药ENKTL患者是一种较好的治疗方法。本研究尚存在一些不足之处，样本量相对较少，病历来源于相对局限的地域，不能对早期和进展期患者的预后分别进行统计学分析，因此还要继续增大样本量以确保数据的可靠性，尝试建立多中心研究来确保样本的全面性，努力为ENKTL患者建立一个更加经济可靠的预后模式，从而选择恰当的治疗方案来延长患者的生存寿命，提高患者的生存质量。