抗凝药物的临床应用及监测

李鹏 黎照环 袁睆

【摘 要】在临床疾病中，无论内科学还是外科学，出血或是血栓都是一个常规而重要话题，也是导致患者死亡的一个重要原因。临床常规抗凝药物一般包括抗血小板、华法林、肝素、还有新型直接口服抗凝药等，这些抗凝药物是一把双刃剑，如果抗凝药物的用量不足会导致患者形成血栓性疾病，相反抗凝药物应用过量或不当就会导致患者发生出血性疾病。所以抗凝药物的临床应用及监测具有重要临床价值意义。

【关键词】抗凝药;临床应用监测;价值意义

【中图分类号】R197   【文献标识码】A    【文章编号】1672-3783（2020）02-0114-02

在临床疾病中，无论内科学还是外科学，出血或是血栓都是一个常规而重要话题，也是导致患者死亡的一个重要原因。临床常规抗凝药物一般包括抗血小板、华法林、肝素、还有新型直接口服抗凝药等，这些抗凝药物是一把双刃剑，如果抗凝药物的用量不足会导致患者形成血栓性疾病，相反抗凝物应用过量或不当就会导致患者发生出血性疾病。所以抗凝药物的临床合理应用及监测具有重要临床价值意义。那么针对这些抗凝药物的应用，实验室应当监测哪些指标，不同品牌仪器及不同试剂间的灵敏度，准确度都要值得我们要充分的了解，如何标准化和规范化是我们检验者应该考虑的问题。

1 抗血小板的药物监测

血小板在出凝血中起到中心关键地位，一期止血需要依赖血小板黏附，释放，聚集，收缩等功能来堵住破损的血管，同时释放的一些颗粒性物质进一步激活凝血瀑布，生成凝血酶使可溶性的纤维蛋白原转变成不溶性的纤维蛋白完成二期止血。活化的血小板释放的物質可以损伤内皮，激活凝血途径的发生，凝血程度过强可能导致血栓疾病发生。临床常用抗血小板代表性药物有阿司匹林、氯吡格雷（波立维）、阿昔单抗等。这些药物通过不同的靶点来抑制血小板的活化，防止血栓的形成。

阿司匹林是环氧化酶阻断剂，可通过不可逆性地抑制花生四烯酸代谢，减少血栓烷A2（TXA2）的合成，从而抑制血小板的活化聚集功能，发挥抗栓作用。服药后1周血小板被完全抑制，停药后5天可基本恢复[1]。阿司匹林的副作用主要是消化道症状及出血等。

氯吡格雷是腺苷二磷酸受体拮抗剂，可以通过在肝脏代谢活性产物、不可逆地与血小板膜表面腺苷二磷酸（ADP）受体（P2Y12）结合，阻断对血小板的活化和聚集反应，起到抗栓作用。服药后抑制血小板聚集作用的起效时间约2h，连续服药3-7d达到稳定期，停药后抑制血小板聚集作用可延续到7-10d。[2]与阿司匹林合用时，可以使出血时间延长。

阿昔单抗是抗血小板上的膜糖蛋白GPⅡb-Ⅲa的受体拮抗剂，与血小板结合后，阻断纤维蛋白原受体进而抑制血小板聚集，是一种单克隆抗体药物。阿昔单抗对GPⅡb-Ⅲa的封闭作用于剂量相关，只要阻断约80%的GPⅡb-Ⅲa位点，就能完全抑制血小板的聚集反应。[2]阿昔单抗可以引起血小板的减少，出血等副作用。

实验室对这些常用抗血小板的药物使用过程前后需要进行监测，血小板计数必不可少，还要对血小板的聚集功能进行测定，血小板弹力图也可作为观察指标及用药情况，这些指标具有重要意义。如发现血小板计数下降幅度过大，应考虑停药、对血小板的抑制率，没有达到效果，考虑是否存在药物性抵抗或个体性差异，条件允许可以做相关的药物基因检测，进行抗血小板换药治疗。

2 华法林监测

华法林是传统的香豆素类口服抗凝药物，通过抑制维生素K所依赖的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的活性发挥抗凝血效果，同时也可抑制抗凝蛋白C、蛋白S、蛋白Z的合成。华法林的剂量可分开始阶段和维持阶段，口服华法林后2-7d内可观察到抗凝效果，肝素必须与华法林重叠4d以上[2]。因华法林可影响抗凝蛋白的合成，防止血栓或皮肤坏死，所以要与肝素同时使用，不适用与紧急抗凝治疗，临床上因使用华法林而导致的出血比较常见。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化的作用，孕妇服用可导致胎儿骨质异常。[3]

实验室常用凝血酶原时间PT监测，但不同厂家的凝血酶活酶（兔脑粉、人胚胎、基因重组）试剂不同，导致PT的数值也就不同，也就没有相对的可比性，给临床带来困惑。国际标准化比值（INR）：用凝血活酶所测得患者血浆与正常血浆的PT比值和所用试剂的ISI值计算出INR，使不同的凝血活酶试剂测得的结果具有可比性。ISI（国际敏感指数）：1或低于1的ISI值对因子缺乏更为敏感，但对于大于5以上的INR值精确性较差，最好的ISI值介于1.3-1.6间。静脉血栓抗凝一般INR维持在2-3之间，大于3以上出血风险同样也会增加。INR值得确定一般有两种方法：方法一、INR=（患者PT/MNPT）ISI，对于MNPT的理解往往产生误解，或是实验室按照厂家说明书填写，忽略了MNPT是否针对我国人群的数值溯源性。MNPT是至少20名正常健康人PT秒数的几何平均值，ISI是所使用试剂批号的国家敏感指数。实验室必须要确认MNPT与ISI得准确性才可以报INR值。方法二、对于MNPT所需的正常健康人没有判断统一标准，可根据厂家提供的区域性国际敏感指数（Local ISI）进行校准。制定校准曲线，从校准曲线上读取INR的数值，这种方法与ISI和MNPT值无关。华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。[4]华法林受到的影响因素较多，比如含有丰富的维生素K的绿色蔬菜，抗生素类药物，细胞色素P450的基因等，所以要重视华法林的药物监测。

3 肝素监测

临床使用的肝素一般为普通肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH）。临床上肝素是从猪肠粘膜上提取的一种硫酸化不均匀性多糖混合物质。肝素本身并没有抗凝作用，而是与体内的抗凝血酶（AT）结合，使抗凝血酶（AT）作用放大千倍达到抗凝目的。普通肝素主要灭活的凝血因子FⅡ、FⅩ、低分子肝子主要灭活FⅩ。肝素不能在肠道中吸收利用，所以需要静脉滴注或是皮下注射。

肝素的抗凝作用需要依赖抗凝血酶（AT），通常正常血浆AT活性为80%-120%，如AT活性<70%、肝素的抗凝效果减低，AT活性<50%、肝素的使用效果明显减低，AT活性<30%、肝素几乎失去了抗凝作用，所以在使用肝素前应检测抗凝血酶（AT）活性。

实验室一般用活化部分凝血活酶时间（APTT）监测肝素作为首选指标，同样不同的仪器和试剂对肝素的敏感性不同，也就使APTT的值有所不同。由于担心剂量过大导致出血，医生在使用肝素的头24h-48h内会自觉地调低剂量使APTT处于亚治疗范围。[2]通常使APTT秒数较正常值延长1.5-2.5倍，可获得最佳的抗凝效果，出血风险相对较小，但对肾功能缺陷的病人需要考虑用药情况，防止药物蓄积，引发出血。

APTT在监测肝素时，影响的因素较多如凝血因子缺乏，狼疮抗凝物，因子抑制物等。抗Ⅹa活性检测是肝素与抗凝血酶（AT）形成复合物，抑制试剂中过量的凝血因子Ⅹa，剩余的Ⅹa与底物作用，测得剩余Ⅹa的含量与血浆肝素浓度呈反比，根据标准曲线读出患者的肝素浓度。从原理上影响的因素较小，监测更为准确。

肝素在使用过程中可诱发血小板减少（HIT），要观察血小板计数，因体内产生的对肝素和PF4的自身抗体与血小板表面的Fc受体结合并使之活化，从而使血小板减少，要引起临床用药时注意。

低分子肝素是通过酶解或化学降解等方法分离出分子量较小的普通肝素片段。常规剂量低分子肝素，不必实验室监测;如需监测，可使用抗FⅩa活性监测，与临床抗凝效果相关性较好。

4 新型口服抗凝药

新型口服抗凝药包括凝血因子Ⅹa抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等）和直接凝血酶抑制剂（达比加群酯、比伐卢定等），具有口服吸收迅速、起效比传统口服抗凝药华法林快，与食物相互间作用较小，生物利用度高等特点。虽然相对传统抗凝药类比较优越，但如服用过程中发生出血严重情况时，会给临床带来棘手问题，目前还没有针对性的拮抗剂，在应用时要引起注意。

对于新型口服抗凝药的监测，一些临床医生认为可不需要监测，因不依赖抗凝血酶（AT），没有HIT的风险，但有部分人群仍需监测如肝肾疾病的患者，孕产妇，抗凝效果没达到预期，药物替换时，也可用抗FⅩa因子，PT，APTT等监测，而因试剂与药物敏感性，线性问题影响因素较多，也仅作为临床参考指标。

综上所述，出血或血栓性疾病在临床治疗过程中，抗凝药物的正确合理使用具有重要的地位与价值，安全使用即时监测规范化是每个实验室的责任，精准医疗时代同样也需要精准抗凝。

参考文献

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