夜间低血压作为正常眼压性青光眼致病因素的Meta分析

宗志欢，王 辉，刘琳琳，刘锦荣，邓 易

(赣南医学院 1.2017级硕士研究生；2.第一附属医院眼科；3.2016级硕士研究生；4.2018级硕士研究生，江西 赣州 341000)

正常眼压性青光眼(Normal-Tension Glaucoma，NTG)是一类早期不易被发现的疾病，其患者往往具有以下特点:(1)眼压始终低于21 mmHg(正常统计学范围)；(2)典型视神经损伤；(3)与视神经损伤相对应的视野缺损。NTG患者的临床特征在早期阶段并不明显，他们往往要在发生明显的视野损害后才会来就诊，而此时，患者的视神经早已经发生了不可逆性损害。所以早期如果不能对视盘、视杯、视网膜神经纤维层和视野进行详细检查及密切观察，很有可能会发生漏诊、误诊，致使患者无法得到及时有效的治疗。因此，早期发现和进行积极有效的干预治疗是非常必要的。目前，青光眼的发病机理主要可分为机械学说和血管学说两大理论。自从世界青光眼学会发表观点认为，眼灌注压(ocular perfusion pressure，OPP)的变化可影响NTG的发生，血管因素理论才得到了全世界越来越多的关注[1]。而OPP的定义是动脉压与眼压之差，因此动脉压是影响OPP的一个重要因素[2-4]。临床上常用肱动脉压来代替全身动脉压从而计算OPP值，因而血压的昼夜波动将直接影响OPP。目前，相关学术研究表明，典型的青光眼视野损害是由视乳头灌注不足造成的[5]，且在一些存在心血管系统自主神经功能障碍的患者中发现了其视乳头存在慢性缺血的情况[6]，这更进一步的证明全身血压的变化会引发眼灌注压随之发生变化，从而促进NTG的发生和发展。在GRAHAM SL和COLLIGNON N等的研究中则表明，夜间血压下降幅度越大，视神经损伤也越严重，相应的视野缺损也越多[7-8]。本研究搜索了截止2018年1月发表了的关于夜间血压下降与NTG发生关系的前瞻性研究和横断面研究进行meta分析。为NTG的预防、治疗和早期诊断提供可靠的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 NTG的定义目前NTG被定义为具有与其他青光眼相似的视盘损害，视网膜神经纤维层缺损及相应的视野损害，未用任何降眼压药物的情况下，24 h眼压均不超过21 mmHg，房角结构正常并完全开放，且无其他可能引起上述病变的眼部及全身疾患的青光眼。

1.2纳入标准在我们的meta分析中，文献的纳入根据以下标准：(1)以人群为基础的研究；(2)前瞻性研究或横断面研究；(3)研究夜间血压降低和NTG间的关系；(4)用均数差(WMD)和95%置信区间(CIs)来评估夜间低血压与正常眼压青光眼之间的关系；(5)停止服用控制血压药物(包括治疗高血压和低血压)；(6)提取已发表的文献并经研究者讨论过的最终选择的文献；(7)比较NTG和正常人群之间的夜间血压。

1.3排除标准(1)任意一次眼压测量>21 mmHg；(2)研究对象为闭角型青光眼或继发性青光眼；(3)无夜间平均血压(包括收缩压和舒张压)的原始数据；(4)研究过程中持续给予调血压药物；(5)重叠文献。

1.4检索策略计算机检索关于NTG患者发病危险因素、血压与NTG患者相关性的标准前瞻性研究或横断面研究。所有这些文献都是在2018年1月前在PubMed,Embase,CBM,CNKI和万方数据库上公开发表的。我们使用以下检索语言搜索PubMed中的文献:("risk factor"[MeSH terms]或"risk factor"[Title/Abstract])和("normal-tension glaucoma"[Title/Abstract]或"normal-tension glaucoma"[Title/Abstract])、("blood-pressure"[MeSH terms]或"blood"[Title/Abstract])和("normal-tension glaucoma"[MeSH terms]或"normal-tension glaucoma"[Title/Abstract])。在Embase中，使用以下检索语言'normal tension' AND ('glaucoma'/exp OR 'glaucoma') AND ('risk'/exp OR 'risk') AND 'factor';' normal tension' AND ('glaucoma'/exp OR' glaucoma') AND ('blood'/exp OR' blood') AND ('pressure'/exp OR 'pressure'。而在CBM、CNKI和万方数据库中使用(“危险因素”[关键词/主题]或“血压”[关键词/主题])和(“正常眼压性青光眼”[关键词/主题])。

1.5资料提取资料提取是由 2 位研究者独立完成。首先，我们手动去除了重叠研究；然后，我们通过阅读标题和摘要删除了明显不相关的文章；最后，采用全文筛选的方法剔除不符合纳入标准和研究类型的文章，并通过通读每篇文献获取以下信息：(1)第一作者的名字,(2)出版时间,(3)青光眼的类型,(4)研究地区,(5)NTG患者的性别比例,(6) NTG患者的年龄分布,(7) NTG患者的平均夜间血压(mean±s),(8)NTG患者数量,(9)控制的混杂因素。最终我们得到了3个前瞻性研究和1个横断面研究。在对数据提取有不同意见时，通过协商或第 3 位研究者来评估数据是否可提取。

1.6质量评价为了评估纳入的文章的质量，我们使用了由美国医疗健康和质量局(AHRQ)执行的11项评估表。该量表是基于对11项问题的答案来评定，答案分别是“不，不清楚，是”，对应的分数是“0,0,1”。得分为“8～11”的文章被评为高质量文章，“4～7”被评为中质量文章，“0～3”被评为低质量文章[9]。

1.7统计学分析使用Review Manager 5.2软件对各研究原始数据进行分析，以固定或随机效应模型计算的合并效应值WMD及其95% 置信区间(CI)作为结局分析统计量。在分析纳入文献是否具有异质性时，利用χ2检验判断纳入文献之间是否存在异质性，当P<0.05，I2>50%，纳入文献之间具有异质性，采用随机效应模型进行数据分析，当P>0.05，I2≤50%，异质性可接受，采用固定效应模型分析数据[10])。为了评估Meta分析的稳定性，本研究通过每次除去一项研究，然后计算其余文献的合并效应值，并比较随机效应模型和固定效应模型结果的方法来进行敏感性分析。我们采用漏斗图评价发表偏倚[11]，不对称表示发表偏倚，对称表示不存在发表偏倚。

2 结 果

2.1文献检索结果和纳入文献特征我们从PubMed、Embase、CNKI、CBM、万方等数据库中共获得1 713篇文章，剔除重叠文章后仍有1 595篇文章，通过标题或摘要删除了1 391篇无关研究。然后我们阅读了剩余文章的全文，根据我们的纳入标准、排除标准和研究类型，我们最终获得了3项前瞻性研究和1项横断面研究(图1)[12-15]。根据需要获取的信息，我们绘制了纳入文献的特征表，所有纳入文献的特征如表1所示。

图1 研究筛选流程图

表1 纳入Meta分析的文献特征

作者发表年份研究类型研究地区性别男 女平均血压/mmHg;mean±sSBP DBP年龄/岁样本量校正因素MEYER等[14]1996前瞻性研究英国713118.0±3.366.0±2.367.0±11.020年龄,性别,种族(均为白种人),环境RICCADONNA等[12]2003前瞻性研究意大利512108.6±9.766.5±5.253.2±13.617年龄,性别,眼压KIM等[13]2010前瞻性研究韩国1014120.0±9.275.3±7.749.8±13.424年龄,性别,眼压RAMLI等[15]2013横断面研究马来西亚3537124.36±18.98131.84±15.5864.3±10.372年龄,性别,眼压

Meta分析共纳入247例患者，其中NTG患者133例。纳入文献均发表于1996-2013年，3篇为前瞻性研究，1篇为横断面研究。2项研究是在对亚洲人群中进行的，另外2项研究是在欧洲人群中进行的。所有的研究参与者都是女性更多。

2.2质量评价结果根据纳入标准及排除标准对检索到的文献进行筛选，并使用由AHRQ执行的11项评估表对纳入文献进行质量评价，最终，纳入Meta分析的全部文献中，高质量文献1篇，中等质量3篇，具体质量评价见表2。

表2 纳入文献质量评估

A是否明确了资料的来源(调查，文献回顾)；B是否列出了暴露组和非暴露组(病例和对照)的纳入及排除标准或参考以往的出版物？C是否给出了鉴别患者的时间阶段？D如果不是人群来源的话，研究对象是否连续？E评价者的主观因素是否掩盖了研究对象其他方面情况？F描述了任何为保证质量而进行的评估(如对主要结局指标的检测/再检测)；G解释了排除分析的任何患者的理由；H描述了如何评价和(或)控制混杂因素的措施；I如果可能，解释了分析中是如何处理丢失数据的；J总结了患者的应答率及数据收集的完整性；K如果有随访，查明预期的患者不完整数据所占的百分比或随访结果。

2.3 Meta分析结果在计算收缩压时，I2指数与森林图呈现出，在所有获得的文献中存在着异质性(P=0.06，I2=60%)。采用随机效应模型对混合WMD进行计算，结果NTG患者夜间SBP低于正常患者SBP(P=0.04)，混合WMD为-3.38(95%CI:-6.60～-0.15)(图2)。敏感性分析显示，去除任意一篇纳入文献对总的合并效应值没有产生较大影响，表明Meta分析结果稳定。漏斗图显示没有发表偏倚(图3a)。在舒张压研究中，I2指数、森林图均呈现同质性(P=0.35,I2=9%)。NTG患者夜间DBP较正常对照组降低，且差异有统计学意义(固定效应模型P=0.000 2)，固定模型中WMD为-2.01(95%CI:-3.08～-0.93)(图4)。敏感性分析显示，我们去除任意一篇纳入文献对总的合并效应值没有产生较大的影响。漏斗图显示没有发表偏倚(图3b)。由于有关SBP研究中纳入文献间存在异质性，所以对其进行了亚组分析(研究地区、平均年龄)，SBP亚组分析中研究对象为亚洲人口文献中仍存在着异质性(P=0.14，I2=54%)，其混合WMD为-4.29(95%CI:-9.58～1.01)，研究对象为欧洲人口文献中亦存在着异质性(P=0.02,I2=81%)，其混合WMD为-2.05(95%CI: -8.82 ～4.72)(图5)；研究对象平均年龄60岁及以上文献间具有同质性(P=0.44，I2=0%)，其混合WMD为-5.21(95%CI:-6.97～-3.45)，研究对象平均年龄60岁以下文献间亦具有同质性(P=0.27，I2=19%)，其混合WMD为-0.63 (95%CI:-3.99～-2.72)(图6)。

图2 纳入文献的森林图(关于SBP)

图3 纳入Meta分析文献的漏斗图

图4 纳入文献的森林图(关于DBP)

图5 研究人群亚组分析的森林图

图6 年龄亚组分析的森林图

3 讨 论

3.1总结证据NTG的病因很复杂，血管理论和机械理论是目前主要的两大理论，而今血管理论得到了越来越多人的重视。目前研究表明，夜间低血压导致NTG损害主要有以下几个机制：(1)有夜间低血压的NTG患者的心血管系统的自主调节功能存在异常，因此患者全身血压无法维持在稳定的范围内[16]。眼部血管亦具有自主调节的功能，以确保眼部血管中血流保持稳定而不受全身血压变化的影响，而NTG患者存在眼部血管自主调节功能紊乱的情况，因而患者在夜间发生低血压时，眼部血管无法通过自主调节来稳定灌注压，致使视乳头缺血的发生，该变化可在眼压水平正常的情况下促使C/D的扩大[17-20]，并随之产生相应的视野缺损[5,21]。(2)CHOI J等研究则表明，眼内组织发生缺血再灌注所产生的过量自由基也可加速视神经的损伤[22]。因此，我们推测，由夜间血压下降而引起的累积缺血再灌注效应的发生可促使NTG的发生、发展，从而表现为视神经损伤及相应的视野缺损。(3)夜间低血压可导致眼部血管痉挛从而进一步加重视乳头缺血[23-26]。HARRIS A等用彩色多普勒超声分析了NTG患者的眼部血管血流情况，他们发现NTG患者眼部血管发生了可逆性的血管痉挛和血流速度降低[27]。

在我们的Meta分析中，与正常对照组相比，NTG患者夜间血压(包括收缩压和舒张压)均显著降低(P<0.05)，在GRAHAM SL的研究中也得到了同样的结论[28]。并且夜间低血压(尤其是低舒张压)所致的外周缺血与NTG患者视野缺损的发生发展有着直接的联系[29-31]。 MEYER JH[14]和KAISER HJ[32]的研究也显示，NTG患者夜间血压明显低于正常组，并且夜间舒张压差异最大；视野进展的青光眼患者的血压下降明显大于那些视野稳定的青光眼患者。关于收缩压，在我们Meta分析中，我们发现纳入文献之间存在明显的异质性，因此采用随机效应模型计算合并效应值WMDSBP。为了分析异质性的来源，根据研究地区进行亚组分析。在分析不同研究地区的结果中，亚洲和欧洲人群的亚组内部仍存在着较大的异质性，由此可以得出结论：研究地区并非影响该研究异质性的因素，但亚洲与欧洲人群的合并效应值(WMD亚洲=-4.29，WMD欧洲=-2.05)存在着差异。有研究表明，NTG患者在亚洲人群中的患病率普遍高于欧洲[33]，这与我们的研究结果相一致(亚洲人群夜间收缩压的降低幅度大于欧洲人群)。在分析不同年龄段的结果中，各亚组见异质性明显降低，其中，平均年龄60岁及以上组内文献具有同质性(I2=0%)，平均年龄60岁以下组异质性I2=19%，且两组合并效应值存在明显差异(WMD≥60=-0.63，WMD<60=-5.21)。因此，我们可以认为我们的研究对象的年龄可能是影响异质性的一个因素。关于舒张压，我们用固定效应模型计算合并效应值WMDDBP，因为所纳入研究间有显著的同质性(P=0.35,I2=9%)，我们得出了类似的结果：NTG组与正常对照组相比夜间收缩压显著降低，WMDSBP=-3.38(95%CI:-6.60～-0.15)，同样NTG组与正常对照组相比夜间舒张压显著降低，WMDDBP=-2.01(95%CI:-3.08～-0.93)。因此，我们可以得出一个重要的结论：系统血流的变化可能影响眼部的血液灌注，从而导致视神经损伤和视野缺损[34-35]。

3.2局限性本Meta分析有如下几个局限性，首先，它只包含了4篇英文文献。其次，虽然粗看漏斗图没有显示出明显发表偏倚的证据，但是由于我们研究包含的文献数量较少，漏斗图不能完全发挥其有效性。再次，纳入文献的样本容量不够大，这可能导致结果不具有代表性。最后，我们只获得了国外文献，这可能导致选择偏倚，进而影响我们的结果。

综上所述，夜间血压下降促进了NTG的发生与发展，夜间血压下降的幅度越大，视野缺损程度就越高，所以，我们认为夜间低血压有可能是NTG发展的一项重要的危险因素。这一结论提示我们在临床工作中，对于疑似NTG的患者，可通过监测其夜间低血压情况作为辅助诊断指标之一。目前，NTG患者的治疗主要是将其目标眼压控制在15 mmHg以下，这项Meta分析提醒我们，在控制眼压的同时要关注患者夜间血压的变化，保持夜间血压的平稳将有利于NTG患者的治疗及延缓其进展。对于尚未出现眼部损害的存在夜间低血压的患者，应当注意监测其夜间血压情况，并积极治疗夜间低血压，以期达到预防NTG的发生。可采用对高血压患者个性化使用降压药、改变生活习惯(如：少饮酒，慎用安眠药等)、足底按摩等方法改善患者的夜间低血压情况。通过对夜间低血压的干预性治疗，有望将NTG发生发展的风险进一步降低。