利多卡因-表阿霉素-超液化碘油混合乳剂在肝癌TACE 相关疼痛管理中的应用

王天成，马 聪，肖煜东，张子曙

肝细胞癌（HCC）是肝脏最常见的恶性肿瘤[1]，占全球肿瘤致死原因的第3 位。相比全球其他地区，肝细胞癌在亚洲和非洲的发病率较高[2]。

对于早期肝癌患者，肝移植、手术切除及射频消融是最有效的治疗方法[3]。但是，大多数肝癌患者确诊时已是中晚期，失去了根治性治疗的机会[4]。TACE 是治疗中晚期肝癌的一线方法，国内外已经有多个随机对照研究证明TACE 可以有效地延长患者的生存期[5-6]。疼痛是TACE 术中及术后最常见的症状[7-8]。目前，诸如哌替啶，吗啡之类的麻醉药品，广泛用于TACE 术中及术后的疼痛管理。但吗啡及哌替啶的药物半衰期较短，不能起到长效的止痛作用。除此之外，大剂量、高频度使用阿片类药物，会使患者产生精神及心理上的依赖。

利多卡因是一种在特定区域可以产生可逆性痛觉消失的药物，常用于神经阻滞[9]。当利多卡因用于止痛时，一般在数分钟之内起效，效果可以维持数小时[10-11]。相关研究证实，在栓塞前经肝动脉推注利多卡因100 mg 可以有效地缓解患者术中的疼痛[10]。但经肝动脉直接注入利多卡因时，由于血液冲刷及稀释，利多卡因的止痛效果明显降低，止痛时间明显缩短。TACE 术中，超液化碘油是最常见的运载化疗药物的溶剂，它可以作为化疗药物的载体，起到缓慢释放化疗药物的作用。推测，以一定比例（油包水技术，油水比例为2∶1）将利多卡因与表阿霉素及超液化碘油混合可以起到利多卡因的缓释作用，从而延长利多卡因作用时间，达到长效控制患者TACE 术中和术后疼痛的目的。本研究旨在探讨利多卡因-表阿霉素-超液化碘油乳剂在缓解TACE 术中及术后患者疼痛的有效性及安全性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究经医院伦理委员会审查，批准。招募2018 年11 月 至2019 年5 月55 例 接 受TACE 治疗的肝癌患者，其中男48 例，女7 例，平均年龄（50.8±12.0）岁，19 例患者初次接受TACE 治疗，36例患者再次或多次接受TACE 治疗。随机方法采用最小化法，动态随机地将患者分为A 组（n=28）与B组（n=27）。研究药品主要为表阿霉素（盐酸表柔比星粉针 10 mg，山东新时代）、利多卡因（2%利多卡因注射液 100 mg，5 mL，河北天成）、碘化油注射液（10 mL，Guerbet，France），其中，表阿霉素用量为50 mg/m2（肝功能储备差、高龄或门静脉受肿瘤侵犯的患者适当减量），超液化碘油用量视肿瘤大小而定，使用总量不超过20 mL。A 组在栓塞前通过导管一次性注入利多卡因100 mg，再注入表阿霉素-超液化碘油乳剂（表阿霉素用注射用水配置），B 组先用利多卡因5 mL 混合表阿霉素（表阿霉素用利多卡因注射液配置），再与超液化碘油混合形成利多卡因-表阿霉素-超液化碘油乳剂，术中直接注入利多卡因-表阿霉素-超液化碘油乳剂。

1.1.1 病例纳入标准 ①年龄＞20 岁；②明确诊断的肝细胞癌［诊断标准：AFP 大于400 μg/L，排除妊娠，生殖系统肿瘤，活动性肝病及肝转移瘤，并且有一项典型的肝细胞癌影像学表现；具有两种典型的影像学表现（超声、增强CT、MRI 或者选择性肝动脉造影），病灶＞2 cm；病理诊断为肝细胞癌］；③Child-Pugh 评分A 级或B 级；④ECOG 评分0 分、1分；⑤血红蛋白≥85 g/L；⑥白细胞≥2 000/mm3；⑦中性粒细胞≥1 000 /mm3；⑧总胆红素≤50 μmol/L；⑨天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶≤正常值上限10 倍；⑩INR≤1.8；⑪血清白蛋白25 g/L；⑫血清肌酐≤正常上限的1.5 倍。

1.1.2 排除标准 ①近3 年有其他恶性肿瘤病史的患者；②无法控制或者严重的心血管疾病；③急性细菌感染；④HIV感染或者与免疫缺陷有关的疾病；⑤血糖控制不良的糖尿病患者；⑥自身免疫性肝炎；⑦HBV DNA 复制活跃但未接受有效抗病毒治疗的患者；⑧经常使用非甾体类抗炎药或类固醇的患者；⑨有肝外转移或门静脉癌栓且术前疼痛评分≥3 分的患者；⑩术前或术中发现明显的肝动脉门静脉瘘或肝动脉肝静脉瘘，无法进行传统碘油TACE 的患者。

1.2 方法

1.2.1 术前准备 符合入组条件的患者，入院时完善相关影像学，实验室检查，确定患者有无手术指征，告知患者及患者家属研究目的并取得同意，自愿配合完成本次研究。

1.2.2 利多卡因-表阿霉素配伍稳定性检测 根据术中可能使用的表阿霉素剂量范围，选择低，中，高3 个浓度进行配置，分别为40 mg 表阿霉素混5 mL利多卡因、60 mg表阿霉素混合5 mL利多卡因、80 mg 表阿霉素混合5 mL 利多卡因。室温避光条件下连续观察3 种不同浓度混合液24 h，观察指标主要有颜色变化、有无沉淀生成及溶液pH 值。结果显示经过24 h 室温避光条件放置后，各组混合液性状均未发生肉眼可见变化，未出现肉眼可见沉淀、浑浊、结晶生成和颜色变化，pH 值未见明显改变。这表明表阿霉素-利多卡因混合液在24 h 内保持稳定，表阿霉素，利多卡因配伍相对稳定。

1.2.3 TACE 治疗方法 患者取仰卧位，常规消毒铺单，利多卡因局部麻醉，超声引导下行股动脉穿刺，置入5 F 鞘管，Rh 或Cobra 导管置于腹腔干造影，明确病灶大小，部位，数量及供血情况后，微导管超选至肿瘤供血动脉，行化疗栓塞，未发现明显病灶者，继续寻找膈动脉，肋间动脉，胸廓内动脉，肠系膜上动脉，右肾动脉等。A 组在栓塞前通过导管一次性注入利多卡因100 mg，再注入表阿霉素-超液化碘油乳剂，B 组在栓塞术中注入利多卡因-表阿霉素-超液化碘油乳剂，利多卡因用量同样为100 mg。在TACE 治疗过程中，所有患者术中均接受8 mg 昂丹司琼和10 mg 地塞米松。术后予以动脉压迫止血，下肢制动12 h。术后常规护肝，补液等，若出现不良反应，及时对症处理。

1.2.4 疼痛观察 所有患者在接受TACE 术前及术后3 d 内，采用VAS，对疼痛进行评估。当患者的疼痛评分大于6 分时，给予镇痛治疗。术后常规给予曲马多（盐酸曲马多注射液 100 mg），若疼痛剧烈，则使用哌替啶（哌替啶注射液100 mg*1，湖北宜昌）。详细记录患者的一般情况，术后止痛药的使用量，术后出现的不良反应等。

1.3 统计学方法

应用SPSS17.0 （SPSS Inc, Chicago, IL）对数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差或中位数（四分位间距）表示，计量资料之间比较使用独立样本t 检验或Mann-Whitney U 检验；计数资料用百分比表示，计数资料之间比较用想χ2检验或者fisher 精确检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本研究共观察55 例患者，A 组纳入患者28 例，B 组纳入患者27 例。所有患者术前均无明显腹痛（疼痛评分＜3），患者的一般情况如表1。超液化碘油使用总量不超过20 mL，具体数量依肿块大小而定。在A，B 两组中，患者的年龄、性别、Chlid-Pugh评分、ECOG 评分、TACE 手术时长、碘油使用量、表阿霉素使用量等一般资料及信息均无统计学差异（P＞0.05）。

2.2 疼痛发生情况

在术前及术后72 h 内的观察中，A，B 两组患者在术前的疼痛评分差异无统计学意义（P＞0.05），在术中及术后24 h 内（0、4、8 和24 h），B 组患者疼痛评分明显小于A 组（P＜0.01），在48 和72 h，两组患者疼痛评分差异无统计学意义（P＞0.05）。图1显示，在术中（T0），两组患者疼痛程度均达到峰值，术中（T0）至术后24 h 时间段，两组患者的疼痛程度逐渐降低，24 h 后，患者疼痛程度明显下降。止痛药使用方面，B 组TACE 术后曲马多使用量小于A组（P＜0.05），两组患者术后哌替啶使用量无统计学差异（P＞0.05）。（见表2）

表1 患者一般资料及信息表

图1 疼痛评分-时间曲线

2.3 术后不良反应

在术后不良反应中，共统计了除疼痛外，恶心呕吐，便秘，失眠等不良反应发生率。A 组（n=28）中，9 例（32.1%）患者出现恶心呕吐，3 例（10.7%）患者出现便秘，3 例患者出现失眠（10.7%）。B 组（n=27）中，6 例（22.2%）患者出现恶心呕吐，4 例（14.8%）患者出现便秘，5 例（18.5%）患者出现失眠，两组患者的不良反应发生率无统计学差异（P＞0.05）。

3 讨论

TACE 是中晚期肝癌的一线治疗方法，通过选择性地栓塞肿瘤供血动脉和灌注化疗药物，有效地提高了患者的生存率，改善了患者的预后[12]。然而，TACE 后常见不良反应有腹痛、恶心呕吐、失眠、食欲不振等，也称栓塞后综合征，而腹痛，正是栓塞后综合征的主要表现之一。据统计，60%～90%的患者会在术中及术后出现不同程度的腹痛[13]，其原因可能为：①栓塞剂逐步栓塞了肿瘤的供血血管，引起该血管供血区的缺血，出现疼痛；②缺血肿胀引起的短时肝体积膨胀导致的包膜牵拉，引起疼痛；③其他动脉的医源性误栓造成非靶器官的栓塞；④组织缺血后继而出现一系列缺血坏死的病理过程一坏死性疼痛[14-16]。传统肝癌栓塞治疗一般是用化疗药物-超液化碘油混合乳剂来进行化疗栓塞。栓塞治疗的效果与病灶内碘油的沉积成正比，病灶内碘化油沉积得越致密，治疗效果越好，但与此同时，栓塞越彻底，相应的致痛因素也越多，疼痛也越强烈[17]。目前在 TACE 术中及术后都会采用不同的方式给以镇痛处理，常用的止痛药物如哌替啶、吗啡等。此类药物可控制一部分患者的剧烈疼痛，但因半衰期短而不能达到长时间稳定的止痛效果，从而影响患者的睡眠和正常生活。吗啡控释片虽可达到12 h 的止痛效果，但可致严重的便秘、恶心、呕吐等不良反应[18]。国内外学者为解决这个难题做过大量的临床研究，Guo 等[19]发现联合使用帕瑞昔布和舒芬太尼可以缓解TACE 术后疼痛，Feng 等[15]提出人参皂苷和地塞米松联用的方式可以预防及减轻TACE 术后疼痛，Xu 等[16]认为健脾理气类的中草药在一定程度上可以缓解TACE 术后疼痛，Lee 等[10]通过临床实验证实，栓塞前经动脉导管一次性输注100 mg 利多卡因，可以有效地缓解患者术中疼痛，但该实验并未对患者术后疼痛情况进行详细研究。以上方法对缓解TACE 术中或术后疼痛均有一定作用，但是部分方法仅适用于缓解TACE 术后疼痛，并不适用于缓解术中疼痛，且由于止痛药物半衰期短，患者需多次服用药物，这又在一定程度上影响着患者的生活及睡眠质量。综上所述，探索出一种可以长效、安全地缓解TACE 术中及术后疼痛的方法至关重要。因此，本研究的目的是探讨利多卡因-表阿霉素-超液化碘油乳剂用于缓解TACE 术中及术后患者疼痛的有效性及安全性。

表 2 VAS 疼痛评分

前期研究显示，患者的疼痛高峰一般处于TACE 术中至术后24 h 这个时间段[20]。本研究显示，采用“油包水”技术（油水比例为2∶1）经肝动脉注入利多卡因-表阿霉素-超液化碘油混合乳剂可以在术中及术后24 h 内有效减轻患者疼痛（P＜0.01）。（所谓油包水是指：碘油与化疗药物溶液配比为2∶1 或者3∶1，并且油水乳浊液配制完成后应进行体外试验，即将乳浊液滴入生理盐水中测试，乳浊液应该呈油滴状，否则配制不成功。）因此，本研究认为利多卡因-表阿霉素-超液化碘油乳剂可以起到缓释利多卡因的作用，可以有效地延长利多卡因作用时间，减轻患者TACE 术中及术后的疼痛。除此之外，通过碘油包裹利多卡因的方式，利多卡因可以更精准地作用于止痛部位，进一步提高了利多卡因在肝脏组织中的浓度，从而起到更好的止痛效果。止痛药使用方面，B 组TACE 术后曲马多使用量小于A 组（P＜0.05），说明利多卡因-表阿霉素-超液化碘油乳剂可以有效减轻患者术后疼痛，减少术后止痛药物使用量，提高患者住院期间生活质量。术后不良反应方面，共记录除疼痛外，恶心呕吐，便秘，失眠等与利多卡因相关的不良反应发生率。据统计，两组患者的不良反应发生率无统计学差异（P＞0.05），这证明栓塞术中经动脉导管注入利多卡因-表阿霉素-超液化碘油乳剂是一项安全的操作。

本研究具有一定局限性：①本研究为单中心研究，样本量较小，结果可能出现偏倚。②疼痛是一种主观体验，与多种因素相关（生理，心理，文化修养，生活环境等），因此，使用视觉疼痛评分量表不能完全精确地评定患者疼痛程度。③Khalaf 的研究显示，既往出现过TACE 栓塞后疼痛的患者会在下一次TACE 术中及术后对疼痛更加敏感，相应地，栓塞后疼痛发生率也会随之提高[7]。本研究中，部分患者既往出现过TACE 栓塞后疼痛，尽管两组患者的一般资料及信息无统计学差异，但这仍可能会在一定程度上影响患者术后疼痛程度。④本研究没有动态地观察到利多卡因缓慢释放的过程。后期，将行多中心研究，扩大样本量，进一步统计分析，同时设计体外释放实验，绘制利多卡因缓释曲线，以证实利多卡因-表阿霉素-超液化碘油混合乳剂可以起到利多卡因缓释的作用。

综上所述，本研究前瞻性地证实利多卡因-表阿霉素-超液化碘油混合乳剂可以起到利多卡因缓释的作用，从而延长利多卡因的止痛时间，减轻患者TACE 术中及术后的疼痛。因此，对于需要行碘油TACE 治疗的肝癌患者，可以采用经肝动脉注入利多卡因-表阿霉素-超液化碘油混合乳剂的方式，降低患者TACE 术中及术后的疼痛，以提高患者住院期间生活质量。