脂蛋白相关磷脂酶A2与冠心病患者踝臂指数、心率变异性的相关性研究

刘向阳，李爱华，唐良秋

受环境变化、不良饮食习惯及社会压力增加等影响，近年来我国冠心病（coronary heart disease，CHD）等慢性疾病的发病率逐年上升。缺血性心血管疾病患者易并发外周动脉疾病，而踝臂指数（ankle-brachial index，ABI）可筛查无症状的下肢动脉狭窄［1］，预测冠状动脉左前降支狭窄［2］。心率变异性（heart rate variability，HRV）是判断心脏自主神经功能的定量指标，研究表明，HRV正常的人群CHD发生风险较低［3］，而HRV降低与CHD的进展有关［4］。近年研究表明，一种特异性新型血管炎性标志物—脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）升高会加快冠状动脉粥样硬化进展，并可预测CHD患者冠状动脉狭窄程度［5］，也可判断CHD患者预后［6-8］。郭攸胜等［9］研究发现，ABI、Lp-PLA2与CHD有关，但其未评价前两者间的关系。张伟伟［10］发现，长程HRV与Lp-PLA2、冠状动脉病变有关，但其未明确Lp-PLA2对HRV的预测价值。本研究旨在分析Lp-PLA2与CHD患者ABI、HRV的相关性，并分析Lp-PLA2对CHD患者ABI及HRV异常的预测价值，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016年4月—2019年1月汕头大学附属粤北人民医院心血管内科确诊的非CHD患者292例作为A组，均经冠状动脉造影或心脏CT血管造影检查证实冠状动脉内径狭窄率＜50%；选取同期确诊为CHD的患者389例作为B组，均经冠状动脉造影或心脏CT血管造影检查证实冠状动脉内径狭窄率≥50%。排除标准：（1）年龄＞80岁；（2）合并严重心、肝、肾功能不全者；（3）伴有严重焦虑者；（4）合并急慢性感染、恶性肿瘤及严重动脉中层钙化者；（5）合并锁骨下动脉狭窄或闭塞、远端腹主动脉或髂总动脉狭窄或闭塞、外周静脉血栓或肢体缺失者。本研究经汕头大学附属粤北人民医院医学伦理委员会审核批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 观察指标

1.2.1 一般资料 通过医院信息系统收集所有患者一般资料，包括年龄、高血压病史、2型糖尿病病史、体质指数（BMI）等。

1.2.2 实验室检查指标 记录所有患者同型半胱氨酸（Hcy）、Lp-PLA2、糖化血红蛋白（HbA1c）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、血脂指标{包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、脂蛋白a〔LP（a）〕、载脂蛋白A（ApoA）、载脂蛋白B（ApoB）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）}。

1.2.3 ABI 采用科林公司生产的VP-1000全自动动脉硬化测量仪检测所有患者踝部血压和上臂血压并计算左、右ABI，取两者最低值。

1.2.4 HRV 采用美林公司生产的三通道固态式DCG监测系统监测所有患者24 h动态心电图后做时域分析，取全部窦性心搏RR间期的标准差（SDNN）作为HRV的衡量指标。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验；相关性分析采用Pearson偏相关性分析及多元线性回归分析，α入=0.05，α出=0.10；绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）以评价Lp-PLA2预测ABI、HRV异常的诊断价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料、实验室检查指标及ABI、SDNN比较 两组患者高血压病史、BMI、TG、ApoB比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；B组患者年龄、有2型糖尿病病史者所占比例、Hcy、Lp-PLA2、HbA1c、hs-CRP、Lp（a） 高 于 A 组，TC、ApoA、HDL-C、LDL-C、ABI及SDNN低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表 1）。

2.2 ABI与一般资料、实验室检查指标及SDNN的相关性及多元线性回归分析 Lp-PLA2未进入多元线性回归方程。Pearson偏相关分析结果显示，ABI与CHD呈负相关（r=-0.147，P＜0.01，见图1），与Hcy呈负相关（r=-0.082，P=0.045，见图2），与BMI呈正相关（r=0.119，P=0.004，见图3），与SDNN呈正相关（r=0.157，P＜0.01，见图4）。以ABI（y）为因变量，以 CHD（X1）、Hcy（X2）、BMI（X3）、SDNN（X4）为自变量进行多元线性回归分析（回归方程为y=0.958-0.173X1-0.081X2+0.102X3+0.179X4），结果显示，ABI与CHD、Hcy呈负相关，与BMI及SDNN呈正相关（P＜0.05，见表2）。

图1 ABI与CHD相关性的散点图Figure 1 Scatter plot for correlation between ABI and CHD

表1 两组患者一般资料、实验室检查指标及ABI、SDNN比较Table 1 Comparison of general information，laboratory examination results，ABI and SDNN between the two groups

2.3 SDNN与一般资料、实验室检查指标及ABI相关性及多元线性回归分析 Pearson偏相关分析结果显示，SDNN与Lp-PLA2呈负相关（r=-0.098，P=0.017，见图 5），与hs-CRP呈负相关（r=-0.123，a=0.003，见 图6）。 以SDNN为 因 变量（y）， 以Lp-PLA2（X1）、hs-CRP（X2）、ABI（X3）为自变量进行多元线性回归分析（回归方程为y=83.202-0.122X1-0.151X2+0.159X3），结果显示，SDNN与CHD患者LP-PLA2、hs-CRP负相关，与ABI呈正相关（P＜0.05，见表3）。

图2 ABI与CHD患者Hcy相关性的散点图Figure 2 Scatter plot for correlation between ABI and Hcy in patients with CHD

图3 ABI与CHD患者BMI相关性的散点图Figure 3 Scatter plot for correlation between ABI and BMI in patients with CHD

图4 ABI与CAD患者SDNN相关性的散点图Figure 4 Scatter plot for correlation between ABI and SDNN in patients with CHD

图5 SDNN与CHD患者LP-PLA2相关性的散点图Figure 5 Scatter plot for correlation between SDNN and LP-PLA2 in patients with CHD

表2 ABI与CHD、BMI、Hcy、SDNN的多元线性回归分析Table 2 Multiple linear regression analysis on correlations of ABI with CHD，BMI，Hcy and SDNN

表3 SDNN与CHD患者Lp-PLA2、hs-CPR及ABI的多元线性回归分析Table 3 Multiple linear regression analysis on correlations of SDNN with Lp-PLA2，hs-CPR and ABI in patients with CHD

2.4 预测价值 ROC曲线显示，Lp-PLA2预测CHD患者ABI异常的曲线下面积（AUC）为0.583〔95%CI（0.480，0.687）〕，灵敏度为0.84、特异度为0.38，见图7。Lp-PLA2预测CHD患者SDNN异常的AUC为0.656〔95%CI（0.600，0.712）〕，灵敏度为0.76，特异度为0.48，见图8。

图6 SDNN与CHD患者hs-CRP相关性的散点图Figure 6 Scatter plot for correlation between SDNN and hs-CRP in patients with CHD

图7 Lp-PLA2对CHD患者ABI异常预测价值的ROC曲线Figure 7 ROC curve for Lp-PLA2 in predicting ABI abnormity in patients with CHD

图8 Lp-PLA2对CHD患者SDNN异常预测价值的ROC曲线Figure 8 ROC curve for Lp-PLA2 in predicting SDNN abnormity in patients with CHD

3 讨论

研究表明，慢性炎性反应在冠状动脉粥样硬化进展过程中扮演着重要角色［11］，因此相关研究人员试图采用一系列炎性标志物来预测冠状动脉病变的发生发展。大量临床研究证实，Lp-PLA2是诊断CHD的新型炎性标志物［12-14］，且其与冠状动脉狭窄程度呈正相关［15］，可预测冠状动脉狭窄程度［16］。Lp-PLA2主要由动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞分泌，可促使巨噬细胞转变成泡沫细胞［14］，导致斑块不稳定，诱发心绞痛甚至急性冠脉综合征。ABI可用于下肢外周动脉疾病的筛查［1，17］及预测冠状动脉狭窄［2］。HRV降低与CHD患者心力衰竭［18］、恶性心律失常［19］及冠状动脉狭窄程度［20-21］呈正相关。因此理论上Lp-PLA2与CHD患者ABI、HRV相关。

CHD的常见危险因素主要包括年龄、Hcy、糖代谢异常、脂代谢异常（包括TC、LDL-C升高，ApoA、HDL-C降低等）、炎性反应等，且CHD患者易出现ABI及HRV降低。本研究结果显示，B组患者年龄、Hcy、HbA1c、Lp（a）、hs-CRP、Lp-PLA2 高于 A 组，ApoA、HDL-C、ABI、SDNN及 TC、LDL-C等低于A组，笔者推测这可能与确诊的患者多在口服他汀类药物有关。

本研究结果显示，Lp-PLA2与CHD患者SDNN呈负相关，并对CHD患者SDNN异常有一定预测价值，分析其机制可能为：冠状动脉粥样硬化斑块越多，巨噬细胞分泌的Lp-PLA2越多，冠状动脉狭窄越严重，易引发心肌缺血缺氧，导致心脏自主神经功能失常，进而造成HRV降低。多项研究表明，Lp-PLA2与冠状动脉狭窄相关［7-9］，而冠状动脉狭窄与ABI相关［2］，因此理论上Lp-PLA2与CHD患者ABI应有一定关系，但本研究结果显示，Lp-PLA2与CHD患者ABI无关，可能原因如下：（1）Lp-PLA2是炎性指标，其在稳定型心绞痛及急性冠脉综合征患者中的分泌水平不一，而本研究对象未细分为稳定型心绞痛和急性冠脉综合征；（2）本研究样本量较小；（3）Lp-PLA2具有血管特异性，在不同血管内环境下的分泌机制不同；（4）Lp-PLA2由不同细胞分泌［22］。

综上所述，CHD患者Lp-PLA2升高，ABI、HRV降低；Lp-PLA2与CHD患者HRV呈负相关且对HRV异常有一定预测价值，但其与CHD患者ABI无关，而ABI与CHD患者HRV呈正相关；今后需将CHD患者细分为稳定型心绞痛与急性冠脉综合征，扩大样本量并通过建立动物模型验证Lp-PLA2的血管或细胞特异性，进而验证Lp-PLA2与ABI的关系。

作者贡献：刘向阳、唐良秋进行文章的构思与设计；刘向阳、李爱华进行数据收集、整理、分析；刘向阳进行结果分析与解释，撰写论文；唐良秋负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。