外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值与初诊晚期非小细胞肺癌患者预后的关系研究

施萍，杜永亮

原发性肺癌是目前全球范围内发病率和致死率均较高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患病人数约占原发性肺癌的85%［1］。近年化疗、靶向治疗、免疫治疗及基因治疗等NSCLC系统性治疗手段虽不断增多，但多数NSCLC患者确诊时已进展至中晚期而丧失了根治性手术治疗的机会。目前NSCLC患者的预后仍不理想，5年生存率仅约为15%［2］。因此，积极探索早期评估NSCLC患者预后的指标具有重要的临床价值。有研究表明，炎性因子参与了包括原发性肺癌在内的多种恶性肿瘤的发生发展［3］，因此通过炎性因子水平预测恶性肿瘤患者治疗效果及预后现已成为全球研究热点。外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）可综合反映机体炎性反应的标志性指标，对胃癌、乳腺癌、直肠癌等多种恶性肿瘤患者预后具有一定的预测价值［4］。目前关于外周血NLR与初诊晚期NSCLS患者治疗效果关系的研究较少。本研究旨在探讨外周血NLR与初诊晚期NSCLC患者预后的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014—2015年徐州医科大学第二附属医院收治的初诊晚期NSCLC患者83例，均经细胞学或组织病理学检查确诊。纳入标准：（1）临床资料完整并完善实验室检查；（2）TNM分期［5］为ⅢB～Ⅳ期；（3）完成1个疗程（4个周期）及以上治疗；（4）预计生存期＞3个月；（5）完成随访。排除标准：（1）合并乳腺癌、甲状腺癌等其他恶性肿瘤者；（2）近2周内接受造血因子或激素治疗者；（3）入院前接受生物治疗、免疫治疗或靶向治疗者；（4）合并血液系统疾病或免疫系统疾病者；（5）合并急、慢性感染者。所有患者中男44例，女39例；年龄35～75岁，平均年龄（44.5±11.1）岁；病理类型：腺癌56例，鳞癌27例；TNM分期：ⅢB期36例，Ⅳ期47例。随访时间截至2018年12月31日，根据存活情况将所有患者分为存活组8例与死亡组75例。本研究经徐州医科大学第二附属医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 观察指标 通过ROC曲线确定外周血NLR预测初诊晚期NSCLC患者预后的最佳临界值，比较存活组与死亡组患者临床特征（包括性别、年龄、吸烟、肿瘤类型、病理类型、TNM分期、组织分化程度、器官转移情况）及NLR。根据外周血NLR预测初诊晚期NSCLC患者预后的最佳临界值将所有患者分为低NLR组34例与高NLR组49例，比较低NLR组与高NLR组患者临床特征。

1.3 统计学方法 应用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，计数资料分析采用χ2检验；计量资料分析以（±s）表示，采用t检验；采用多元Cox比例风险回归分析初诊晚期NSCLC患者预后的影响因素；绘制Kaplan-Meier生存曲线以比较低NLR组与高NLR组患者生存情况，采用Log-rank检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 ROC曲线 ROC曲线显示，外周血NLR预测初诊晚期NSCLC患者预后的曲线下面积（AUC）为0.788〔95%CI（0.716，0.832）〕，最佳临界值为2.73，灵敏度为61.3%，特异度为84.9%，见图1。

2.2 存活组与死亡组患者临床特征及NLR比较 存活组与死亡组患者TNM分期、组织分化程度、器官转移发生率、NLR比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者男性比例、年龄、吸烟率、肿瘤类型及病理类型比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.3 多因素分析 将TNM分期（赋值：ⅢB期=0，IV期=1）、组织分化程度（赋值：高中分化=0，低分化=1）、器官转移（赋值：无=0，有=1）、外周血NLR（赋值：＜2.73=0，≥2.73=1）作为自变量，NSCLC患者预后（赋值：存活=0，死亡=1）作为因变量进行多元Cox比例风险回归分析，结果显示，TNM分期、组织分化程度、外周血NLR是初诊晚期NSCLC患者预后的独立影响因素（P＜0.05，见表2）。

图1 外周血NLR预测初诊晚期NSCLC患者预后的ROC曲线Figure 1 ROC curve for peripheral blood NLR in predicting prognosis in patients with newly diagnosed advanced NSCLC

2.4 低NLR组与高NLR组患者临床特征比较 低NLR组与高NLR组TNM分期、组织分化程度、器官转移发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者男性比例、年龄、吸烟率、肿瘤类型、病理类型比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

2.5 低NLR组与高NLR组患者生存情况比较Kaplan-Meier生存曲线显示，高NLR组患者3年累积生存率为2.0%，低于低NLR组的20.6%，差异有统计学意义（χ2=3.416，P＜0.05，见图2）。

表1 存活组与死亡组患者临床特征及NLR比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical features and peripheral blood NLR between survival group and death group

表2 初诊晚期NSCLC患者预后影响因素的多元Cox比例风险回归分析Table 2 Multivariate Cox survival regression analysis on influencing factors of prognosis in patients with newly diagnosed advanced NSCLC

表3 低NLR组与高NLR组患者临床特征比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of clinical features between low-NLR group and high-NLR group

3 讨论

近年来，我国乃至全球恶性肿瘤发生率及病死率呈逐年上升趋势，严重威胁人们的身体健康［6］。近年多数学者开始致力于肿瘤的病因学、发生与发展、防治与预后等的研究，以期提高恶性肿瘤诊治水平，进而改善患者生活质量，延长生存期［7］。多项研究表明，炎性因子水平与恶性肿瘤患者预后具有一定相关性［8-9］。外周血NLR是可综合反映机体免疫状态的重要标志物，获取简易，且与胃癌、乳腺癌、直肠癌等多种恶性肿瘤患者预后存在一定相关性［10-12］，但目前关于外周血NLR与初诊晚期NSCLS患者预后关系的报道较少。

中性粒细胞可促进肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）水平升高，进而加快肿瘤恶化及远处转移进程［13］。淋巴细胞可介导适应性免疫应答而抑制恶性细胞增殖，进而减缓肿瘤进展［14］。因此，中性粒细胞、淋巴细胞异常变化均可加快肿瘤恶化及远处转移进程。本研究结果显示，TNM分期、组织分化程度、外周血NLR是初诊晚期NSCLC患者预后的独立影响因素，表明外周血NLR可作为评估初诊晚期NSCLC患者预后的参考指标。本研究结果还显示，高NLR组患者TNM分期为Ⅳ期、组织低分化者所占比例及器官转移发生率高于低NLR组，与方申存等［15］研究结果一致，提示外周血NLR升高（≥2.73）的初诊晚期NSCLC患者肿瘤恶化程度较高、器官转移风险较大。本研究通过绘制Kaplan-Meier生存曲线显示，高NLR组患者3年累积生存率低于低NLR组，与魏海波等［16］研究结果一致，表明外周血NLR升高（≥2.73）的初诊晚期NSCLC患者生存期较短、预后较差。

图2 低NLR组与高NLR组患者Kaplan-Meier生存曲线比较Figure 2 Comparison of Kaplan-Meier survivorship curve between low-NLR group and high-NLR group

综上所述，外周血NLR是初诊晚期NSCLC患者预后的独立影响因素，外周血NLR升高（≥2.73）的初诊晚期NSCLC患者的生存期较短；但本研究是单中心、小样本研究，数据存在选择性偏倚，因此后续仍需多中心联合、扩大样本量的研究进一步验证结论。

作者贡献：施萍进行文章的构思与设计，进行结果分析与解释，并负责撰写论文；施萍、杜永亮进行数据收集、整理、分析，对文章整体负责、监督管理；杜永亮进行论文的修订，并负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。