普罗布考联合阿托伐他汀强化治疗颈内动脉颅外段狭窄所致短暂性脑缺血发作患者的临床疗效及其对缺血性卒中的预防效果

时宏娟，张晓俊，陈菲，冯尧，王炎强，肖成华

短暂性脑缺血发作（transient ischemic attacks，TIA）是缺血性卒中的重要危险因素，TIA患者缺血性卒中发病率为3%～19%［1-2］。症状性颈动脉狭窄是导致TIA的主要原因，其中颈内动脉（internal carotid artery，ICA）颅外段狭窄较常见，因此及时干预TIA并降低患者缺血性卒中影响因素是构建防控卒中的重要社会公共课题。美国心脏病学院（ACC）/美国心脏协会（AHA）指南证实，强化他汀类药物可预防缺血性卒中或TIA患者再复发［3］；SPARCL研究结果表明，阿托伐他汀强化治疗应在缺血性卒中或TIA后随即开始［3-4］。普罗布考具有抗氧化、抗炎和抗动脉粥样硬化的生物学作用［5］。目前关于他汀药物及双抗血小板治疗TIA的研究已有报道，但对于普罗布考强化他汀治疗对ICA颅外段重度狭窄所致TIA患者的报道甚少，本研究旨在观察普罗布考联合阿托伐他汀强化治疗ICA颅外段狭窄所致TIA患者的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年6月—2018年6月徐州医科大学附属医院神经内科收治的ICA颅外段狭窄所致TIA患者86例，均符合中华医学会神经病学分会和中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［6］中的TIA诊断标准。纳入标准：（1）发病时间6～24 h；（2）无局灶性神经功能缺损症状，查体无定位体征；（3）经颅脑磁共振成像（MRI）、弥散加权成像（DWI）和磁共振血管造影（MRA）和/或CT血管造影（CTA）检查无责任病灶；（4）TIA早期卒中风险预测工具ABCD2评分≥4分，且ICA颅外段狭窄率≥50%或闭塞［7］。排除标准：（1）入院第2天经影像学检查出现责任病灶，且无ICA颅外段狭窄者；（2）近1个月内应用降脂药物、溶栓或血管内介入治疗者；（3）合并心源性卒中或TIA者，包括近期心肌梗死（＜4周）、心房颤动、植入人工瓣膜、扩张型心肌病、心脏瓣膜病变、左心耳血栓形成、左心室附壁血栓及室壁瘤、心房黏液瘤、感染性心内膜炎、升主动脉或主动脉弓近端动脉粥样硬化等；（4）合并动脉夹层、烟雾病、风湿性免疫病、恶性肿瘤、创伤、凝血功能障碍或血液系统疾病者［7-8］；（5）合并活动性肝病及肝肾功能异常者；（6）心电图检查显示Q-T间期延长、严重室性心律失常者；（7）伴有晕厥及血钾、血镁低者；（8）检查及资料记录不全、随访丢失者；（9）治疗依从性差者。将所有患者随机分为治疗组和对照组，各43例。两组患者性别、年龄、吸烟率、饮酒率及高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、高同型半胱氨酸血症发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经徐州医科大学附属医院医学伦理委员会审核批准，所有患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 方法 两组患者入院后均给予常规药物治疗，包括口服拜阿司匹林（拜耳医药保健有限公司生产，国药准字J20171021）或硫酸氢氯吡格雷片（杭州赛诺菲制药有限公司生产，国药准字J20180029）治疗，首次剂量为300 mg，而后75 mg/d，1次/d。在常规药物治疗基础上，对照组患者予阿托伐他汀强化治疗，即阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司生产，国药准字H20051408）40 mg/次，1次/晚；治疗组患者在对照组基础上给予普罗布考（承德颈复康药业集团有限公司生产，国药准字H10960161）0.5 g/次，2次/d。两组患者均持续治疗4周，治疗期间定期复查血常规、肝肾功能、心肌酶谱、心电图等。

1.3 观察指标 （1）比较两组患者治疗前后凝血功能〔包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、血小板计数（PLT）、纤维蛋白原（FIB）〕、肝肾功能〔包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）〕、血脂指标〔包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）〕、炎性因子〔包括超敏C反应蛋白（hs-CRP）、脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）〕。（2）比较两组患者治疗前后颈动脉超声检查结果，包括颈动脉内膜中层厚度（IMT）、斑块面积、易损斑块数量，其中颈动脉IMT＞1.2 mm视为颈动脉粥样斑块。（3）比较两组患者临床疗效，疗效判定标准为：患者治疗后TIA症状及体征消失为治愈；患者TIA症状及体征在治疗1 d内得到控制，且1个月内未复发为显效；患者治疗1～3 d内神经症状及体征得到控制，且1月内未复发为有效；未达到上述标准为无效［9］。（4）观察两组患者缺血性卒中发生情况及治疗期间不良反应（包括肝肾功能异常、肌肉疼痛、胃肠道反应等）发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验；等级资料分析采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血功能及肝肾功能指标 两组患者治疗前后PT、APTT、PLT、FIB、ALT、AST、BUN、Scr比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.2 血脂指标及炎性因子 两组患者治疗前TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、LP-PLA2、ox-LDL、MMP-9比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组患者治疗后TC、TG、LDL-C、hs-CRP、LP-PLA2、ox-LDL、MMP-9低于对照组，HDL-C高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.3 颈动脉超声检查结果 两组患者治疗前颈动脉IMT、斑块面积及易损斑块数量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组患者治疗后颈动脉IMT、斑块面积小于对照组，易损斑块数量少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.4 临床疗效 对照组患者中治愈14例，显效11例，有效7例，无效11例；治疗组患者中治愈20例，显效10例，有效9例，无效4例。治疗组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=3.957，P＜0.05）。

2.5 缺血性卒中发生情况 治疗组患者缺血性卒中发生率为9.30%（4/43），低于对照组的25.58%（11/43），差异有统计学意义（χ2=3.956，P＜0.05）。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 两组患者治疗前后凝血功能及肝肾功能指标比较（±s）Table 2 Comparison of index of coagulation function，hepatic and renal function between the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后凝血功能及肝肾功能指标比较（±s）Table 2 Comparison of index of coagulation function，hepatic and renal function between the two groups before and after treatment

注：PT=凝血酶原时间，APTT=活化部分凝血活酶时间，PLT=血小板计数，FIB=纤维蛋白原，ALT=丙氨酸氨基转移酶，AST=天冬氨酸氨基转移酶，BUN=尿素氮，Scr=血肌酐

组别 例数 PT（s） APTT（s） PLT（×1012/L） FIB（g/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 43 54±14 70±17 26±9 32±9 132±66 149±74 2.6±1.7 2.5±1.2治疗组 43 56±11 63±21 27±8 33±10 122±68 144±87 2.7±1.8 2.4±1.6 t值 0.723 1.86 0.488 0.485 0.741 0.299 0.157 0.183 P值 0.472 0.066 0.627 0.629 0.461 0.766 0.876 0.856组别 ALT（U/L） AST（U/L） BUN（mmol/L） Scr（μmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 18±13 21±14 14±9 15±10 5.3±1.2 6.3±1.3 47±12 49±13治疗组 17±12 22±14 13±10 14±11 5.2±1.2 6.3±1.3 44±13 48±15 t值 0.242 0.406 0.440 0.378 0.272 0.036 1.249 0.224 P值 0.809 0.686 0.661 0.706 0.787 0.972 0.215 0.823

表3 两组患者治疗前后血脂指标及炎性因子比较（±s）Table 3 Comparison of blood lipid parameters and inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后血脂指标及炎性因子比较（±s）Table 3 Comparison of blood lipid parameters and inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，hs-CRP=超敏C反应蛋白，LP-PLA2=脂蛋白相关磷脂酶A2，ox-LDL=氧化低密度脂蛋白，MMP-9=基质金属蛋白酶9

组别 例数 TC（mmol/L） TG（mmol/L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 43 4.57±1.08 3.43±0.98 3.26±1.84 2.62±1.16 4.46±1.35 2.37±0.91 1.16±0.86 1.31±0.47治疗组 43 4.63±1.12 2.74±0.92 3.21±1.71 1.84±0.95 4.35±1.42 1.64±0.86 1.14±0.92 1.75±0.67 t值 0.253 3.366 0.131 3.411 0.368 3.823 0.104 3.525 P值 0.801 0.001 0.897 0.001 0.714 ＜0.01 0.917 0.001组别 hs-CRP（mg/L） LP-PLA2（μg/L） ox-LDL（μg/L） MMP-9（mg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 15.26±5.32 10.76±4.64 320.34±108.52 236.84±96.15 301.42±101.76 182.87±90.63 332.26±91.47 256.86±83.61治疗组 14.21±6.85 8.26±3.73 317.19±112.72 156.22±88.24 297.24±97.84 143.31±78.43 337.31±89.87 193.34±75.52 t值 0.794 2.754 0.132 4.051 0.194 2.164 0.258 3.697 P值 0.430 0.007 0.895 ＜0.01 0.847 0.033 0.797 ＜0.01

表4 两组患者治疗前后颈动脉超声检查结果比较（±s）Table 4 Comparison of carotid ultrasound examination results between the two groups before and aftre treatment

表4 两组患者治疗前后颈动脉超声检查结果比较（±s）Table 4 Comparison of carotid ultrasound examination results between the two groups before and aftre treatment

注：IMT=内膜中层厚度

颈动脉IMT（mm） 斑块面积（mm2） 易损斑块数量（个）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 43 2.17±0.52 1.82±0.42 1.17±0.43 0.95±0.18 33±7 23±6治疗组 43 2.26±0.43 1.53±0.31 1.14±0.45 0.83±0.07 34±5 18±9 t值 0.875 3.643 0.316 4.074 0.762 3.031 P值 0.384 0.001 0.753 ＜0.01 0.448 0.003组别 例数

2.6 不良反应 治疗组患者治疗期间出现出血及瘀斑5例、皮疹2例、应激性溃疡1例，不良反应发生率为18.60%；对照组患者出现出血及瘀斑3例、皮疹2例、应激性溃疡1例，不良反应发生率为13.95%。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.341，P＞0.05）。

3 讨论

TIA因局灶性脑、脊髓或视网膜缺血引起短暂性神经功能障碍，无急性脑梗死或组织损伤［1-2］，该疾病是在动脉粥样硬化狭窄的基础上出现斑块栓子脱落、低灌注，进而导致脑缺血缺氧。多模式综合干预包括控制血压、他汀类药物、抗血小板聚集治疗、调控血糖、改善生活习惯等可降低至少80%的复发性卒中或TIA风险。

血脂异常尤其是LDL-C异常可引起血管内皮细胞重塑、炎性反应、氧化应激、自由基释放等，是动脉粥样硬化疾病进展的主要影响因素，而其氧化修饰产物ox-LDL是动脉粥样硬化的独立危险因素［10-11］。ox-LDL可通过诱导单核细胞、巨噬细胞结构功能改变而使内皮细胞增生；其次，ox-LDL被吞噬细胞吞噬后可转化为泡沫细胞，激发炎性反应，致使脂质沉积，进而促进动脉粥样硬化及斑块形成［12-13］。LPPLA2、hs-CPR、MMP-9具有加重炎症及促进动脉粥样硬化的作用，因此临床检测对动脉粥样硬化斑块状态具有一定预测价值［14-15］。

研究表明，动脉粥样硬化斑块是急性缺血性脑血管事件的始动环节，与缺血性卒中、TIA及其复发密切相关［4，16-17］。他汀类药物的作用机制包括抗炎、降低脂蛋白氧化的敏感性、逆转内皮细胞功能障碍、加强一氧化氮介导的血管舒张功能、抑制单核细胞浸润与基质金属蛋白酶的释放、调节动脉壁细胞生长、抑制平滑肌细胞增殖和促进凋亡、稳定逆转斑块、减轻颈颅血管狭窄，因此其在治疗TIA、预防缺血性卒中方面具有一定作用［18-19］。我国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南支持TIA采用强化他汀药物治疗，有利于降低缺血性卒中发生风险及TIA患者的病死率、复发率和致残率［20］。

普罗布考的作用机制包括：通过抑制巨噬细胞分泌促炎性因子而起到抗炎的作用；抑制氧自由基释放，减少ox-LDL生成抗氧化物，进而起到抗氧化应激作用，具有减少单核细胞黏附和渗入内膜下等抗动脉粥样硬化作用；降低低密度脂蛋白和MMP-9生成，减小动脉粥样硬化斑块厚度与斑块面积，增加胆固醇酯转移蛋白（CETP）表达而增强胆固醇的反向转运；由增强的CETP活性介导的高密度脂蛋白显示出潜在的抗动脉粥样硬化功能［21-22］。因此，普罗布考可增强他汀药物的抗动脉粥样硬化功能，可适用于有氧化应激显著者，其介导的降脂作用可更有效地防止动脉粥样硬化早期病变形成。本研究结果显示，两组患者治疗前后凝血功能及肝肾功能指标间无统计学差异，提示普罗布考联合阿托伐他汀强化治疗对ICA颅外段狭窄致TIA患者凝血功能、肝肾功能无明显影响，与既往研究报道一致［23-28］。

本研究结果还显示，治疗组患者临床疗效优于对照组，且治疗组患者治疗后TC、TG、LDL-C、hs-CRP、LP-PLA2、ox-LDL、MMP-9低于对照组，HDL-C高于对照组，颈动脉IMT、斑块面积小于对照组，易损斑块数量少于对照组，提示普罗布考联合阿托伐他汀强化治疗ICA颅外段狭窄所致TIA患者的疗效确切，能更有效抗炎、抗氧化、改善内皮功能，抑制颈动脉IMT进展，明显减少斑块，提高斑块的稳定性。另外，治疗组患者缺血性卒中发生率低于对照组，且两组患者不良反应发生率间无统计学差异，提示普罗布考联合阿托伐他汀强化治疗可降低ICA颅外段狭窄所致TIA患者缺血性卒中发生率，且不会增加不良反应，安全性较高。

综上所述，普罗布考联合阿托伐他汀强化治疗ICA颅外段狭窄所致TIA患者的临床疗效确切，其可有效改善血脂指标，减轻炎性反应，抑制颈动脉IMT增厚，有利于降低缺血性卒中发生风险，且安全性较高，值得临床推广应用；但本研究是单中心的回顾性小样本研究，且仅以颅脑MRA及颈颅CTA作为评估血管狭窄的标准，今后需联合多中心、扩大样本量进一步完善弥补。

作者贡献：王炎强、肖成华进行文章的构思与设计，负责文章的质量控制及审校；时宏娟、陈菲、冯尧进行研究的实施与可行性分析，结果分析与解释，撰写论文；时宏娟、张晓俊、陈菲、冯尧进行数据收集、整理、分析；时宏娟、张晓俊、王炎强进行论文的修订；时宏娟、王炎强对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。