盐酸氟桂利嗪治疗偏头痛的临床疗效及其对血浆降钙素基因相关肽水平的影响

张绿明，邱石，李芹，吴涛，杜继臣

偏头痛是临床常见的神经血管功能紊乱性疾病，其好发于青春期且发病率较高，女性多于男性，可影响患者的工作和生活质量。目前，偏头痛发病机制的相关学说以三叉神经血管学说占主导地位，即三叉神经感觉C纤维释放肽类物质，其中降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）含量最高，其可导致神经源性炎性反应并引发头痛。盐酸氟桂利嗪属于钙离子拮抗剂，《中国偏头痛防治指南》［1］建议将其作为偏头痛预防性治疗的A级推荐药物，但具体作用机制尚未完全明确［2］。本研究旨在分析盐酸氟桂利嗪治疗偏头痛的临床疗效及其对血浆CGRP水平的影响，以期从神经肽角度阐述盐酸氟桂利嗪治疗偏头痛的效应机制，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）病程≥1年；（2）年龄18～65岁，但发病年龄＜50岁；（3）能常规记录头痛日记。排除标准：（1）备孕、妊娠期及哺乳期妇女；（2）合并肾脏病、肝病及恶性肿瘤者；（3）对盐酸氟桂利嗪过敏者；（4）参与其他临床药物试验者；（5）合并抑郁症、锥体外系疾病者。

1.2 研究对象 选取2014年8月—2018年12月航天中心医院神经内科头痛门诊及住院病房收治的偏头痛患者45例，均符合国际头痛学会头面部疼痛分类委员会制定的《偏头痛诊断标准——国际头痛分类第3版（beta）》［3］中的先兆偏头痛（migraine with aura，MA）、无先兆偏头痛（migraine without aura，MO）诊断标准。本研究经航天中心医院医学伦理委员会审核批准，所有患者被充分告知试验过程、获益及风险后签署知情同意书。

1.3 试验过程 记录所有患者一般资料（包括性别、年龄及病程），并要求患者头痛当天或头痛后1 d记录头痛日记；随访至第30天时根据随访日记将头痛发作频次≥3次/月的24例患者纳入研究并开始给予盐酸氟桂利嗪（西安杨森制药有限公司生产，国药准字H10930003）预防性治疗，具体用法用量如下：5 mg/晚，连续治疗30 d。24例患者中5例未能完成试验、1例因出现哮喘而退出试验，最终共18例患者完成试验。

1.4 观察指标 （1）记录18例患者用药前及用药30 d后头痛发作情况，包括头痛发作频次、头痛程度、视觉模拟评分法（Visual Analogue Score，VAS）评分及头痛持续时间，其中头痛发作频次根据头痛日记计算；根据主诉疼痛程度分级（VRS）法将头痛程度分为无疼痛、轻度头痛（有疼痛但可忍受，生活正常，睡眠无干扰）、中度头痛（疼痛明显，不能忍受，要求服用镇痛药物，睡眠受干扰）及重度头痛（疼痛剧烈，不能忍受，需用镇痛药物，睡眠受严重干扰并可伴有自主神经紊乱或被动体位）；采用VAS评估患者头痛发作强度，由患者根据自我感受进行划线。（2）18例患者中仅8例患者检测用药前及用药30 d后CGRP水平，具体方法如下：采集患者外周静脉血4 ml，注入含7.5%乙二胺四乙酸二钠30 μl和8-羟基喹啉40 μl的试管中，混匀，4 ℃ 3 000 r/min离心10 min（离心半径17.4 cm），分离血浆并置于-80 ℃冰箱中保存待测，检测前室温下解冻并确保样本均匀充分解冻，采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测血浆CGRP水平，试剂盒购自北京福瑞润泽生物医药公司。（3）观察18例患者用药期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组内比较采用配对t检验；不符合正态分布的计量资料以M（QR）表示，组内比较采用非参数检验；等级资料分析采用秩和检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 头痛发作情况 18例患者中男7例，女11例；年龄21～74岁，平均年龄（40.1±15.1）岁；病程1～46年，平均病程（12.0±14.6）年。18例患者用药前与用药30 d后头痛程度和头痛持续时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；用药30 d后头痛发作频次和VAS评分低于用药前，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

表1 18例患者用药前与用药30 d后头痛发作情况比较Table 1 Comparison of headache attack condition of the 18 enrolled patients before medication and 30 days after medication

2.2 血浆CGRP水平 8例患者用药前血浆CGRP水平为16.07～212.93 ng/L，中位水平为17.06（9.06）ng/L；用药30 d后血浆CGRP水平为0.78～195.09 ng/L，中位水平为12.68（12.23）ng/L。8例患者用药30 d后血浆CGRP水平低于用药前，差异有统计学意义（u=1.31，P=0.04）。

2.3 不良反应 18例患者治疗期间均未出现明显不良反应。

3 讨论

偏头痛是临床常见病，按照世界卫生组织（WHO）发布的世界卫生报告将常见疾病按健康寿命损失年（years lived with disability，YLD）进行排序，偏头痛位列前20位，且超过半数患者认为偏头痛对生活质量的影响较大［4］。研究表明，偏头痛发病率为14.7%，是全世界范围内十大致残病种之一［5-6］，可给患者家庭及社会带来沉重的经济负担［7］。目前，偏头痛的发病机制有血管学说、皮质扩散抑制学说和三叉神经血管学说，其中以三叉神经血管学说占主导地位：硬膜、颅血管壁上三叉神经末梢受刺激可引起颅内脑外血管扩张，使环绕血管周围的三叉神经感觉C纤维释放肽类物质尤其是CGRP，进而导致神经源性炎性反应，引发头痛。近年来通过调节CGRP活性或降低CGRP水平而探索偏头痛的治疗药物已成为新的趋势［8-9］。

偏头痛治疗主要包括急性期治疗和预防性治疗，目前有关预防性治疗药物的研究报道较少。据美国神经病学学会流行病学统计数据显示，约38%的偏头痛患者需进行预防性治疗，但仅有3%～13%的偏头痛患者接受了预防性治疗［10-11］。盐酸氟桂利嗪为钙离子拮抗剂，是目前我国偏头痛患者的预防性治疗药物。邱恩超等［12］通过皮质扩布抑制制备偏头痛大鼠模型，结果显示，采用盐酸氟桂利嗪治疗后偏头痛大鼠血CGRP水平低于治疗前，并据此推测盐酸氟桂利嗪的药理机制可能为皮质扩布抑制后三叉神经血管系统激活被抑制，进而导致CGRP水平降低并减少偏头痛的发生。本研究为临床研究，结果显示，18例患者用药前与用药30 d后头痛程度和头痛持续时间间无统计学差异，用药30 d后头痛发作频次和VAS评分低于用药前；8例患者用药30 d后血浆CGRP水平低于用药前，提示盐酸氟桂利嗪可有效降低偏头痛患者头痛发作频率、强度及血浆CGRP水平，并推测盐酸氟桂利嗪治疗偏头痛的机制可能与降低血浆CGRP水平有关，但本研究检测到的血浆CGRP水平不符合正态分布，数据离散程度明显，分析其原因可能为该指标存在不稳定性。此外，笔者在试验过程中发现，通过记录头痛日记可客观、有效地记录偏头痛患者头痛发作情况，并有助于开展偏头痛相关研究。

综上所述，盐酸氟桂利嗪可有效降低偏头痛患者头痛发作频率及强度，其机制可能与降低血浆CGRP水平有关;但本研究样本量较小、观察时间较短，尚不能充分揭示盐酸氟桂利嗪治疗偏头痛的临床疗效及其潜在的药理机制；此外，因试验经费有限，本研究仅分析了盐酸氟桂利嗪对血浆CGRP水平的影响，而盐酸氟桂利嗪对其他神经肽如人垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）等的影响尚有待进一步研究。

作者贡献：张绿明、邱石、杜继臣进行文章的构思与设计，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责，监督管理；张绿明、邱石进行研究的实施与可行性分析，进行结果的分析与解释，并负责撰写、修订论文；张绿明、邱石、李芹、吴涛进行数据收集、整理、分析。

本文无利益冲突。