培哚普利片处方工艺筛选

臧 萍，黄 洋，钟雪彬，李 纬

(南京长澳医药科技有限公司，江苏 南京 210038)

培哚普利叔丁胺是由法国瑟维尔公司开发的长效降压药，是第三代血管紧张素转换酶抑制剂，可通过扩张大、小动脉，减少血容量，增加心脏指数而不改变心率，提高患者运动耐量，改善血流动力学。临床上常用于原发性高血压、症状性心力衰竭、冠状动脉疾病的治疗。培哚普利叔丁胺盐是一种对湿、热均比较敏感的药物，容易在湿热条件下发生降解反应，从而降低药物疗效，同时增加药物的副反应[1]。为了提高制剂的稳定性，在本研究中，通过考察填充剂比例、辅料水分、稳定剂对片重差异、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出度、有关物质、含量、稳定性的影响筛选出优良处方，并验证筛选处方在湿热条件下的稳定性。

1 实验

1.1 实验材料

1.1.1 仪器

DHG-9240A电热恒温鼓风干燥箱(上海精宏实验设备有限公司)；TD31061电子天平(梅特勒-托利多)；MB35快速水分测定仪(奥豪斯)；ZP-10A旋转压片机(北京国药龙立科技有限公司)；YD-35片剂硬度测试仪(天津市鑫洲科技有限公司)；CS-2脆碎度测试仪(天津市鑫洲科技有限公司)；ZB-1E智能崩解仪(天大天发)；Agilent780+850DS自动溶出仪(安捷伦)；U3000高效液相色谱仪(戴安)；SYH-10三维定动混合仪(常州双飞制粒干燥设备有限公司)。

1.1.2 药品与试剂

培哚普利叔丁胺(Rolabo outsourcing S.L.)；

微晶纤维素(瑞登梅尔(上海)纤维贸易有限公司)；

乳糖T80(德国美剂乐集团)；

胶体二氧化硅(Wacker)；

硬脂酸镁(安徽山河药用辅料有限公司)。

1.2 方法

1.2.1 预试验

采用原研药处方和工艺[2]，制备1000片培哚普利叔丁胺片。处方见表1。工艺采用直接压片法。考察了压片过程中片剂的相关质量特性。结果表明各项指标均符合中国药典标准。

表1 预实验处方Table 1 Formulation of pre-test

将预实验样品及参比制剂采用铝袋包装后放置在60℃/75%RH湿度的环境下5天，考察片剂有关物质变化情况。由实验结果可知，预实验样品在经过放样后稳定性较参比制剂差，详细结果见表2。

表2 稳定性测定结果Table 2 results of stability measurement

1.2.2 单因素分析

将处方置于60℃/75%RH湿度条件下5天，考察填充剂乳糖/微晶纤维素比例、辅料水分、稳定剂种类对片剂的稳定性影响,由结果可知填充剂比例对稳定性结果无明显影响，优选与参比制剂接近的比例2∶1；优选辅料水分1%；优选硅酸钙；详细结果见表3到表5。

表3 填充剂乳糖/微晶纤维素比例对稳定性影响Table 3 effect of filler lactose / microcrystalline cellulose ratio on stability

表4 辅料水分对稳定性影响Table 4 Effect of excipient moisture on stability

表5 稳定剂种类对稳定性影响Table 5 effect of stabilizer types on stability

2 实验确认和结果

依据筛选的处方和工艺制备1万片培哚普利叔丁胺片剂作为确认实验。考察片剂相关质量特性和稳定性。结果表明优化后处方相关质量特性均符合药典要求。稳定性结果与参比制剂相当，详见表6。

表6 确认实验样品质量分析Table 6 quality analysis of verification test sample

3 讨论

本课题通过研究培哚普利处方预实验、处方筛选，测定片剂相关质量特性和稳定性研究，筛选出培哚普利处方并进行了初步确认。

前期查询相关文献资料调研了培哚普利原料药的基本性质，发现原料易受湿热条件影响。为解决这个关键性难题，本实验通过控制辅料水分并加入硅酸钙作为稳定剂，使培哚普利片在湿热条件下更稳定，从而解决了该问题。在处方工艺的筛选中，首先根据原料的相关特性，确定了粉末直压工艺。其次，通过单因素考察确定辅料比例、辅料干燥的限度和稳定剂种类。最后，通过放大实验进行确认，结果显示所制备样品各项指标均符合要求。后续将进一步进行加速试验和长期实验，进一步确定处方的科学性。