慢性肌肉骨骼疼痛研究概况及药物治疗进展

应振华 于晶晶 李慧敏 马瑞瑞 吴天进

慢性肌肉骨骼疼痛（chronic musculoskeletal pain，CMP）是临床上的常见病、多发病。在疼痛科、风湿免疫科、骨科、精神卫生科、老年科等科室的门诊中均较常见。近年来，其发病率不断攀升，并且易患群体从中老年扩大到青少年，呈逐渐年轻化的趋势。虽然疾病并不危及生命，但长期疼痛会导致患者生活质量下降，严重时可能导致功能残疾，或促使患者焦虑甚至抑郁的发生，造成患者个人以及家庭的负担。2018年中国医师协会疼痛科医师分会等发布《慢性肌肉骨骼疼痛的药物治疗专家共识》，对CMP的分类、发病机制、疼痛评估、药物治疗等各方面进行了较为详细的介绍，本文就共识中的要点进行解读，以期为医务工作者理解并应用此共识提供帮助。

1 CMP的分类及作用机制

按照国际疾病分类（ICD）-11，CMP可分为原发性和继发性两种，共识中已有详细阐述，现就发病部位分类及其作用机制着重描述。

1.1 骨骼疼痛 疼痛性质通常是隐痛、刺痛或钝痛，其最常见的原因是骨折等损伤[1]。支配骨骼的感觉神经纤维通常属于机械敏感性，其存在于骨膜（包围矿化骨外表面的薄细胞和纤维鞘）、皮质骨和骨髓中。在骨折后的几分钟内，众多基质细胞和炎性细胞释放大量神经递质，细胞因子和神经生长因子，包括神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、前列腺素、内皮素和缓激肽等，这些介质可以直接激活或致敏支配骨骼的伤害感受器，通过激活和（或）敏化神经元，将信息从骨骼传递到脊髓，从而引起疼痛[2]。这些因素刺激、敏化、诱导感觉和交感神经纤维的异位神经发芽，驱动运动时的剧烈疼痛和休息时的暗沉疼痛。如果骨折快速有效愈合，这些因素会恢复到基线并且疼痛消退，但如果不是，这些因素会导致CMP。

1.2 肌肉疼痛 其产生的原因有肌肉损伤、自身免疫反应等导致肌肉组织血流减少、肌肉痉挛和激痛点形成等[1]。肌肉损伤导致伤害性神经末梢变得敏感，肌肉和其他组织中的伤害性神经末梢配备有多种受体分子，用于内源性产生疼痛和致敏剂。

致敏不是一个非特异性的过程，致敏物质[前列腺素 E2（Prostaglandin E2，PGE2）、5-羟色胺（serotonin，5-HT）、腺苷]与特异性膜受体结合，诱导细胞内一连串事件，通过活化蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）磷酸化以此提高钠离子通道的敏感性。当敏化末端通道蛋白的离子电流越大，末端就越敏感。

伤害感受器末端配有能结合三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP，如 P2X3）的嘌呤能受体分子以及对质子（H+）和热敏感的香草受体（vanilloid receptors，VR-1）。嘌呤能受体被组织损伤激活，因为细胞坏死与ATP的释放有关。在脊髓和髓质水平，致敏的肌肉受体连接到伤害性中枢神经神经元，导致伤害性神经元的过度兴奋和活动过度，从而在弱机械刺激作用于肌肉时引起主观疼痛。这种中枢敏感性是患者自发性疼痛和痛觉过敏的基础。当最初的功能性变化转变为结构性变化时，则将从急性肌肉疼痛转变到慢性肌肉疼痛[3]。

1.3 肌腱和韧带疼痛 肌腱和韧带疼痛通常由损伤引起，包括扭伤、过度牵拉等。肌腱损伤时，各介质激活离子通道产生疼痛反应。热、机械和化学介质激活瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）通道、电压门控钠通道（voltage-gated sodium channels，Nav）和酸敏感通道（acid-sensitive channels，ASICs），刺激激肽和降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide,CGRP）释放到周围神经和背角之间的突触中，ASIC3和ASIC1分别刺激P物质和CGRP物质的产生，从而产生疼痛反应[4]。

1.4 关节疼痛 创伤和病变通常会导致关节僵硬和疼痛，也可能出现肿胀感。组织损伤后引起局部产生炎症反应和先天免疫反应，导致包括趋化因子、细胞因子和生长因子在内的分子从局部组织（如成纤维细胞、软骨细胞）、血液以及局部和迁移炎症细胞释放。这些因子激活和敏感感觉神经，导致放大的疼痛信号，从而促进疾病进展。此外，促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和白细胞介素1β，通过增加破骨细胞活性与骨吸收有关；这些因素可能促进疾病进展和病理状态，如关节炎或癌变性骨痛[5]。

1.5 脊柱源性疼痛 脊柱源性疼痛往往是由脊柱及其附件的退行性改变导致。腰椎间质关节病是一种难治性的疾病，影响着高达15%慢性腰痛患者。腰椎小关节疼痛的发作通常是潜移默化的，其诱发因素包括腰椎滑脱、退行性椎间盘和高龄，诊断腰椎小关节疼痛的最常用方法是小容量关节内或内侧支神经阻滞[6]。

1.6 多部位疼痛 多部位广泛性疼痛和炎性表现，往往是一些结缔组织疾病的症状，如系统性红斑狼疮等。此类疾病病因往往较为复杂，有些疾病甚至病因尚未明确，不在此赘述。

2 流行病学及危害

根据流行病学调查，在过去20年，CMP是导致全球残疾的首要原因，全球20%～33%人口罹患肌肉骨骼疾病[7-8]，其就诊率位列慢性疼痛就诊率第2位[9]。慢性肌肉骨骼疾病（包括骨关节炎、背痛、颈痛等疾病在内）多发生在40岁以后，并且随年龄增长而增加[10]。CMP的各部位患病率在25%左右[11]，其中以腰背痛最常见，并且慢性腰痛持续时间最长[12]。

3 发生机制及疼痛评估

目前CMP的机制尚未完全明确，其可能机制包括以下内容。

3.1 炎性反应 机体受到伤害刺激后，组织和全身促炎症细胞活性和介质水平升高，并导致外周疼痛感受器的敏化，激活初级传入神经纤维，并产生异常放电增加[1]。以骨关节炎（osteoarthritis，OA）为例，随着疾病进展，滑膜炎症激活了免疫和内膜细胞，产生组织缺氧和血管生长因子，OA患者软骨发生神经血管的侵袭，加重疼痛刺激。即或炎症已经减弱，这些新生的血管也可能引起部分OA患者深部关节疼痛[13]。

3.2 纤维化 局部损伤的炎性反应可导致纤维化瘢痕的形成，最终形成进一步损伤，造成疼痛的恶性循环[1]。

3.3 神经递质大量释放和神经免疫异常改变 主要是肌腱、背根神经节和脊髓背角的P物质、CGRP、N-甲基-D-天门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）等水平的升高。由于神经递质、炎症介质水平的增高，外周疼痛感受器敏化，导致机体的疼痛阈值下降[1]。

3.4 外周敏化和中枢敏化 持续的疼痛和损伤、炎性因素的存在，造成外周、脊髓和中枢水平的炎性因子、受体、突触、信号通路等异常表达，内源性血清素、去甲肾上腺素、内源性阿片类物质等释放异常，导致患者痛阈下降，出现痛觉超敏[1]。一个部位的外周伤害性输入信号的持续激活导致脊髓内中枢敏化，从而导致远端牵涉痛区的建立[13]。以OA患者为例，中枢敏化可增加总压力疼痛、邻近部位疼痛，并且关节纤维持续发热使脊髓敏感，导致疼痛程度加重、面积扩大，大面积痛觉过敏、最终可能致使残疾程度加重[14]。

3.5 疼痛评估 CMP的诊断需要详细采集病史、仔细检查身体、细致的实验室和影像学检查，以排除感染、肿瘤等疾病。一旦确诊为CMP，务必进行疼痛及其相关情况评估，如疼痛强度、疼痛性质、心理及功能等各个方面的评估，因人而宜选择合适的评估方法（疼痛问卷表），从而有利于病情判断和药物治疗方案的确定[1]。

4 CMP的治疗

4.1 药物治疗 治疗前首先要明确，CMP是一种疾病。疼痛可分为急性疼痛与慢性疼痛两种，伤害性疼痛（急性疼痛）在组织损伤修复后，疼痛自行消失，疼痛持续时间不长。而病理性疼痛（慢性疼痛）在病灶修复后，由于神经系统发生改变，疼痛持续存在，时程长达数月、年乃至终生[15]，这将为患者带来极大的痛苦。

一般而言，伤害性刺激（包括机械、化学、灼热、过度牵拉、缺血、机械损伤、痉挛）直接兴奋伤害性感受器引起的疼痛属急性疼痛（包括伤害性痛、炎性疼痛），多表现为锐痛、刺痛、灼烧痛、钝痛、痉挛痛、牵涉痛等。而由神经损伤、传入缺失、交感活动或中枢损伤/失调所致的病理性疼痛属慢性疼痛（包括神经病理性疼痛、功能性疼痛、炎性疼痛等），一般为持续性深部痛、突发性剧痛、皮肤感觉异常、痛觉过敏、痛觉超敏、自发性疼痛和触冷诱发痛等[16]。

CMP需要及时治疗，针对共识的药物治疗原则总结如下：（1）镇痛同时应积极治疗原发病；（2）根据病因选择药物，注意区分伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛；（3）CMP是由生物、心理、社会多因素导致的疼痛，常伴随情感和功能障碍，需重视心理状态评估，酌情应用抗焦虑、抗抑郁药物；（4）CMP是一种疾病，需长时程的评估-治疗-再评估，反复调整药物的剂量和种类，其治疗是一个长期、持续的过程；（5）多模式综合治疗，即采用不同机制、不同途径的药物联合使用，以提高治疗效果，减少药物不良反应；同时提倡联合应用康复治疗、自我管理和社会心理干预；（6）治疗目的是控制疼痛、恢复功能、帮助患者重回工作岗位和社会角色、提高生活质量。专家共识推荐的常用镇痛药物选择见表1。

4.2 常用CMP药物 常用CMP药物包括NSAIDs、对乙酰氨基酚、肌松剂、曲马多、阿片类药物、抗抑郁药、抗惊厥药物、复方镇痛药以及中成药等[1]。本文将针对几种临床常用药物以及使用过程中常见关注问题加以阐述。

4.2.1 非甾体消炎镇痛药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs） NSAIDs通过乙酰化细胞膜花生四烯酸代谢过程中环氧化酶从而抑制其生物活性，减少前列腺素的合成与聚积，从而发挥解热、镇痛、抗炎及抗风湿作用[2]。其适用于治疗各类轻中度疼痛，尤其是急、慢性炎性疼痛，是治疗RA、OA、颈肩腰腿痛、痛风以及各类轻中度疼痛的一线药物[1]。

NSAIDs常见不良反应为心血管、消化道相关不良事件，研究发现高危人群（如上消化道溃疡、出血史，缺血性心脏病或脑血管病史，肾功能障碍，出凝血机制障碍包括使用抗凝药的患者）服用NSAIDs的消化道、心血管风险增加[17]。针对NSAIDs高危人群的用药建议见表2。

4.2.2 阿片类药物 阿片类药物通过与外周和中枢神经系统内的μ、κ、σ阿片受体结合，抑制伤害性传入信号的产生和传递而产生镇痛作用[1]。其常见不良反应有恶心、呕吐、头晕、便秘、嗜睡、瘙痒、呼吸抑制、成瘾性等。临床上常用阿片类药物长期治疗CMP，但是阿片类药物的过量使用会导致死亡风险增加。并且无论国内外，阿片类药物的滥用现象越来越广泛。根据流行病学调查发现，美国在1999—2013年期间，因海洛因和阿片类镇痛药物导致相关死亡人数逐年递增[18]。但阿片类药物长期疗效不优于非阿片类药物。研究结果表明，用阿片类药物和非阿片类药物治疗CMP12个月，在疼痛相关的功能方面疗效相似，无统计学差异；并且与非阿片组相比，阿片组长期使用的不良事件更多，因此，研究结果不支持开始用阿片类药物治疗CMP[18]。

表1 常见CMP疾病药物治疗选择

表2 NSAIDs高危人群的用药建议

阿片类药物仅在常规NSAIDs、抗惊厥药物、抗抑郁药物疗效欠佳时或慢性疼痛急性发作等时选用，且一般选择缓释制剂或者透皮制剂。使用时可以提前用其他药物预防相关不良反应，如恶心、呕吐、便秘等。增加剂量时应谨慎，以避免因药物过量引起的呼吸抑制风险。更重要的是其仅在获益＞风险时使用，从最低有效剂量起始，避免同时用阿片类和苯二氮类药物，并且每3个月需要进行一次风险和收益评估[1]。

专家共识具有较强的实用性和临床指导性，对我国CMP的诊疗水平的提高有所裨益,尤其对于药物的使用等方面具有较大的意义。