刘瑶瑶,谭枚秀
(湖南中医药大学,湖南 长沙 410000)
我国宫颈癌的发病率与死亡率均约占全球的1/3[1-2]。已有研究表明我国宫颈癌的发生率呈上升趋势,且趋向年轻化[3]。宫颈癌的防治已成为临床研究热点,寻找一种有效的治疗药物和治疗方法尤为重要。西医一般根据临床分期、病理分型,结合医疗技术水平、医院设备及患者本身经济条件等综合考虑,采取手术、放化疗或者手术与放化疗相结合的综合治疗。手术切除病灶主要适用于早期宫颈癌(ⅠA~ⅡA期),对于中晚期宫颈癌(ⅡB期及以上)患者而言,已错过最佳手术治疗时机。据相关临床资料统计,化疗虽然有一定的疗效,但患者常伴随相应毒副反应,生活质量降低[4],加之费用高昂,令许多患者放弃治疗,单纯西医治疗存在局限。中药具有成本相对较低、成分天然等优势,与西药及放化疗手段等相比较,对患者身体伤害较小。近年来不少研究均证实西医综合治疗配合中药联合治疗宫颈癌是目前有效的治疗手段[5-6]。中药成分现已经能通过生物学及药理学研究进行剖析,因此其作用机制也逐渐明晰,中医药抗宫颈癌的水平也逐渐提高。本研究拟探究湖南中医药大学第二附属医院抗肿瘤经验方“菊藻丸”(本院制剂室生产,批准文号:湘药制字Z20080820)对中晚期宫颈癌患者临床疗效及生存质量的影响,多年来临床应用观察及相关实验提示[7-10],其抗肿瘤作用可能是通过提高或保护天然杀伤细胞的活性。笔者总结近年临床中接诊的56例湿热下注型中晚期宫颈癌患者,研究其服用菊藻丸3个疗程后的临床疗效,记录相关临床及随访资料,现总结报道如下。
经本院伦理委员会审核通过后,所有患者进入研究前圴签署知情同意书,共纳入符合标准的患者56例。根据患者已完成的西医综合治疗类型分为手术组、手术+放化疗组、放化疗组,并采取随机数字法分为研究组和对照组各28例,其中手术组各有13例,手术+放化疗组各有12例,放化疗组各有3例。研究组患者平均年龄(47.93±2.92)岁,对照组平均年龄(48.79±2.56)岁。通过配对样本t检验表明两组年龄差异无统计学意义(χ2=1.11,P=0.272);通过交叉表检验,FIGO分期及HPV(+)差异无统计学意义(χ2=0.86,P=0.652)。两组患者临床资料见表1。
表1 两组患者临床资料比较
①患者中医证型均辨证为湿热下注型;②本次研究仅纳入病理分型为鳞癌患者;③患者入组前均已完成手术、手术及放化疗或放化疗等西医综合治疗;④所有患者入组期间不需或不愿意再接受手术、放疗、化疗,以纯中医药治疗;⑤预计生存期≥3月,充分知情,自愿配合全程治疗,接受本治疗方案,治疗期间能按照规定剂量用药且能够接受随访。
①排除严重肝肾损害性疾病以及其他器官衰竭、病情恶化者;②治疗期间服药后出现严重的毒副反应者;③排除哺乳期及妊娠期妇女。
研究组患者服用湖南中医药大学第二附属医院经验方菊藻丸,每天20 g,分2次饭后服,3个月为1个疗程,共服用3个疗程;对照组患者治疗期间不再使用有关治疗本病的其他药物,仅进行心理疏导、健康保健宣教等支持疗法,疗程同研究组。
①患者3年生存率;②患者3年复发率;③生活质量测定表EORTC QLQ-C30[12-13]评分;④服药期间毒副反应。
应用 SPSS 22.0统计软件进行分析,计量资料采用配对样本t经检验及交叉表检验,计数资料采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
首先从总体上进行研究组和对照组患者3年生存率比较。对两组患者均进行随访,随访时间3年,统计分析表明,总体上研究组的生存率高于对照组(χ2=8.743,P=0.003)。再进一步分析3组患者的3年生存情况。在研究对象中,单一进行放化疗治疗的人数不多,因此分组人数较少,不具有统计意义,但根据经验观察,研究组的情况明显好于对照组。在每组的3例患者中,研究组有2例生存,而对照组有1例生存。经服用菊藻丸进行干预治疗,手术组的3年生存率为76.9%,显著高于对照组(χ2=3.939,P=0.047);手术+治疗组的3年生存率为75.00%,与对照组相比差异有统计学意义(χ2=4.196,P=0.041)。详见表2。
表2 两组患者3年生存率比较
两组患者均进行随访,随访时间3年。放化疗研究组3年无复发,对照组2例复发,研究组情况好于对照组。手术组的3年复发率为23.1%,手术+放化疗研究组的3年复发率为25%,均明显好于对照组(P<0.05)。详见表3。
表3 两组患者3年复发率比较
手术组、手术+放化疗组及放化疗组的研究组治疗后EORTC QLQ-C30评分明显高于治疗前,治疗前后比较差异均有统计学意义(P<0.05)。手术组、手术+放化疗组及放化疗组的对照组治疗后KPS评分较治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。
表4 两组患者治疗前后EORTC QLQ-C30评分比较 分)
经卡方比较,与对照组比较,P>0.05,说明两组患者副反应比较差异无统计学意义。进一步总结临床数据后发现,研究组患者中,有5例既往“脂肪肝”病史,3例既往“高脂血症”病史,1例既往“荨麻疹”病史,1例既往“肾小球肾炎”病史,1例既往“胆囊炎”病史,4例服药时间为饭前(或者空腹服药)。对照组中,有2例既往“高脂血症”,1例既往“肾结石”病史,4列服药时间为饭后(或者空腹服药)。详见表5。
表5 两组患者毒副反应比较 [n(%)]
中医学典籍中没有关于“宫颈癌”的概念,现代医学领域多根据其接触性出血、不规则阴道流血、白带带血甚或米泔样阴道排液等临床症状,将宫颈癌归属于中医“带下”“癥瘕”“麟瘤”及“漏证”范畴。本研究所选患者皆为湿热下注型,多数患者素体脾虚或者饮食不节,湿浊内生,郁久化热;或感受湿热之邪,以致湿热流注下焦,损及任带,约固无力,而致病。现代西医大量的病因学研究认为高危型 HPV(hrHPV)持续感染是宫颈癌发生及发展的主要病因[14-16],董宇凤等[17]、陈秀杰等[18]通过病理研究证实,hrHPV感染与上皮内瘤变及宫颈癌发生密切相关。大量的流行病学及一般临床资料显示,吸烟、多孕多产、过早性生活、服用避孕药、抽烟、酗酒、体内微量元素缺乏(特别是维生素 A)等[19]因素是HPV感染的辅因子,上述多因子之间又存在复杂的交互影响,共同参与宫颈癌的进展。
宫颈癌的发生和发展机制极为复杂,是多基因共同参与、共同调控的一个过程[20]。近年来宫颈癌机制的研究热点主要为EGFR、VEGF-C、PD-1及PKB[21]。本研究认为VEGF-C/PKB信号通路或与宫颈癌的侵袭和转移机制相关,后续研究中将进一步阐述。炎症微环境在肿瘤的进展中同样发挥着重要作用,笔者查阅了近年来的细胞学实验研究,总结出巨噬细胞是肿瘤微环境中浸润炎性细胞的主要成分,而肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)与多种恶性肿瘤的发生发展存在着直接关系[22]。大量相关临床文献中均已证实,野菊花、黄连、山豆根、莪术、马钱子、海藻等中药均具有抗肿瘤细胞作用,可抑制癌细胞嘌呤及核酸的合成,对肿瘤相关巨噬细胞有直接杀伤作用[23-24]。中医治疗早在《金匮要略》中就有记载:“桂枝茯苓丸加三棱、莪术等可治疗子宫肌瘤。”崔叶敏等[25]总结沈氏临床经验,也提出了:消散宫颈癌之肿瘤,应用消肿止痛法,可灵活运用活血化瘀、软坚散结化痰等药物,佐以清热解毒之药物以控制宫颈癌周围炎症和其他感染,提高机体免疫功能,达到邪祛扶正之功。在本研究中,菊藻丸组方以野菊花、海藻、黄连、黄柏等清热解毒消肿为君,臣以莪术、三棱、蜈蚣破血行瘀消癥,佐以山慈菇、制马钱子、紫草、紫石英、重楼、马蔺子、漏芦、山豆根、天葵子消肿散结,以党参、黄芪、制首乌扶正祛邪。诸药共用,既可防大剂解毒破瘀之药攻伐正气,又可保护和增强人体自身护卫能力[26],散结驱邪,扶正培本。笔者总结,菊藻丸通过抑制体内癌细胞的生长,干预TAMs的生长和转移,破坏肿瘤生长微环境,杀死致癌细胞而达到抗肿瘤的作用。
由于本研究所纳入的患者均已接受西医治疗手段,手术后患者免疫力下降,而放化疗的毒副作用将进一步降低患者免疫功能,菊藻丸中山慈菇、制马钱子、蜈蚣等中药成分含有小毒,故患者易出现不同程度的毒副反应[27-28]。总结两组患者毒副反应临床数据资料,两组患者毒副反应差异不明显,两组毒副反应发生率为15.4%~33.3%。通过进一步了解患者病史资料,笔者认为,研究组中少量菊藻丸毒副反应的发生或与外部因素有关。本次研究未排除部分患者既往患有“脂肪肝”“高脂血症”“荨麻疹”“胆囊炎”等病史,且患者服药时间大多不固定,甚至空腹服药,故不排除以上因素会使患者肝肾功能受影响,造成胃肠道反应,增加皮肤黏膜过敏发生率的可能性。笔者认为,在菊藻丸今后的临床应用中,应关注患者既往病史,并且辨别体质,如:胃肠功能不佳者应饭后服此药,体质肥胖者应在低脂清淡饮食基础之上服此药,如有“胆囊炎”“荨麻疹”等病史,则应在专科医生指导下配伍对症之药再联合此药。
两组总体疗效比较,治疗后研究组复发率明显低于对照组(P<0.05),生存率显著高于对照组(P<0.05),且研究组EORTC QLQ-C30评分显著高于对照组(P<0.01),说明菊藻丸在控制宫颈癌进展、提高患者生存率及生存质量方面有一定的效果。第九版“十三五规划”《妇产科学》中已规定,手术治疗主要用于早期子宫颈癌(即ⅠA~ⅡA期患者),其中ⅠA1期无淋巴管间隙浸润者行筋膜外子宫全切术,有淋巴管间隙者应加以淋巴结清扫。ⅡA2期行改良广泛性子宫切除术及盆腔淋巴结清扫或可行前哨淋巴结绘图活检,部分ⅠB2期和ⅡA2期行广泛性子宫切除术及盆腔淋巴结切除术。对于中晚期宫颈癌(ⅡB期及以上)患者可选择放化疗治疗,其中根治性放射治疗适用于部分ⅠB2期和ⅡA2期和ⅡB-ⅣA期患者和全身情况不适宜手术的ⅠA1-ⅠB1/ⅡA1期患者。本研究中的两组患者均是经过一定的规范化西医治疗,同期比较其服用菊藻丸3个疗程后,手术组、手术+放化疗组KPS评分均高于放化疗组,说明合适的西医治疗手段是中医疗效的有利因素之一,本研究初步认为手术组、手术+放化疗组宫颈癌患者服用菊藻丸后疗效较放化疗组更为显著,其中手术+放化疗组疗效优于放化疗组。
本次研究存在不足之处,考虑后期研究中如能增加样本量,延长观察时间,将可提高代表性,减少误差。笔者后期继续收集病例,扩大研究样本量,进一步探讨菊藻丸对宫颈癌血清VEGF-C及PKB水平的影响,对菊藻丸用于宫颈癌的治疗机理进行研究,探索中药复方治疗宫颈癌新途径。
总之,本研究结果表明菊藻丸治疗宫颈癌患者临床疗效确定,毒副反应较小,对于提高患者生存质量、降低复发率、提高生存率具有一定的临床意义。