血府逐瘀胶囊对ICVD介入术后血栓弹力图、血管内皮功能及复发缺血事件的影响

孔令军，王静予，许乐宜，邱 锋

(上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203)

缺血性脑血管病(ICVD)是不同程度的脑缺血性疾病的总称，所有影响血管壁结构功能、血液成分、血流动力学的因素均可能成为ICVD的病因[1-2].经皮腔内血管成形和支架植入术(PTAS)是治疗严重ICVD的可靠手段之一，具有高效、微创等优势，但该过程中多存在缺血再灌注损伤，可能导致栓塞性事件再发生，影响治疗效果.中医研究ICVD历史悠久，认为气虚血瘀、闭阻经脉、痰瘀互结、脑脉阻滞是其主要病机，治疗应以活血化瘀为基本原则[3].血府逐瘀胶囊是活血化瘀的代表方之一，已成功用于慢性硬膜下血肿[4]、血栓闭塞性脉管炎[5]等血瘀证的治疗.目前关于血府逐瘀胶囊在ICVD患者介入术后干预效果的研究不多，本次研究以此为切入点，探讨血府逐瘀胶囊应用的可行性及安全性.

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择上海中医药大学附属曙光医院2017年1月—2019年1月162例接受介入手术治疗的ICVD患者，用随机数表法将其分为对照组和研究组，每组81例，两组患者的基础资料分析见表1.此次研究经医院伦理委员会审核并批准.

纳入标准：经头颅CT、MRI确诊；首次发作脑梗死并接受相关治疗，既往无相关病史；心肝肾功能基本正常；年龄>18周岁且<80周岁；患者本人或者直系亲属签署知情同意书.

排除标准：既往脑外伤病史；合并脑血管瘤、脑肿瘤等脑部疾病；合并阿尔兹海默症、帕金森病等神经系统疾病；脑梗死发作前合并基础性凝血功能异常；既往血府逐瘀胶囊服用史；合并活动性感染.

病例脱落标准：出现治疗药物严重过敏反应；治疗过程中突发其他组织脏器急症，治疗方案更改；未完成治疗即离组、临床数据缺失者；拒绝随访或者随访期失联.

1.2 治疗方法

常规干预：对照组患者接受临床颈动脉支架介入术，术前常规行颅脑多普勒超声及DSA检查，评估狭窄面积、长度、血流动力学状态.术前3 d口服阿司匹林肠溶片(沈阳奥吉娜药业有限公司，批号20180311)100 mg，氯吡格雷(乐普药业股份有限公司，批号20171118)75 mg，1次/d.急诊手术患者需在术前6 h内将上述药物的3 d总量一次性口服完毕.术前即刻静脉推注肝素50 U/kg，术中持续加压灌注肝素等渗盐水(肝素20 U/kg，浓度2 000 U/L).

介入选择：动脉粥样硬化性颈动脉狭窄患者直接选择支架植入术，并在术中使用脑保护装置，大动脉炎引起的颈动脉狭窄选择球囊扩张成形术.首先行血管造影，并通过超滑涂层导丝、超长导管、8F MPA导引导管选择性插管至颈外动脉远端，置于狭窄近端预定位置释放脑保护装置，若狭窄病变>90%则先行小球囊(直径2.5 mm)预扩张再释放脑保护装置，并输送至目标位置.通过导丝对狭窄颈动脉行球囊扩张及支架植入术，若植入支架后残留狭窄>30%，再行5～6 mm球囊后扩张.支架植入后即刻行颈动脉血管造影检查，明确颈动脉内是否有充盈缺损，确认没有充盈缺损后再回收脑保护装置，并在体外进行冲洗.术后再次行患侧颈动脉、颅内血管造影，达到形态学疗效满意且没有脑缺血等并发症则手术完成.术后继续口服阿司匹林肠溶片300 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，持续6个月，其后改为阿司匹林肠溶片100 mg/d维持.

研究组患者在对照组基础上加用血府逐瘀胶囊联合治疗，介入术后24 h开始服用血府逐瘀胶囊(天津宏仁堂药业有限公司，批号20180309)，6粒/次，2次/d，持续至术后6个月.

1.3 观察指标

患者介入术前、介入术后6个月均采用美国TEG5000血栓弹力图仪监测并记录相关参数，包括血凝块形成时间(R)、血凝块稳定时间(K)、血凝块最大强度(MA)、血凝块形成曲线角度(A).于上述时间点留取两组患者的外周静脉血标本3.0 mL，3 000 r/min离心10 min后分离上层血清，应用放射免疫法检测其中血管内皮功能指标的水平，具体包括内皮素-1(EF-1)、一氧化氮(NO)、血管性血友病因子(vWF)、可溶性细胞间黏附分子-1(sICAMs-1)、可溶性P选择素(sP-selectin).

1.4 复发缺血事件发生情况

介入术后随访6个月，记录患者复发缺血性卒中、短暂性脑缺血发作(TIA)、稳定性心绞痛、心肌梗死的发生情况.

1.5 药物相关不良反应

服药期间，记录药物相关不良反应的发生情况，包括皮疹皮炎、肝功能损伤、肾功能损伤、心律失常等.

1.6 统计学分析

2 结 果

2.1 基础资料

两组患者的基础资料分布比较差异无统计学意义(P>0.05).见表1.

2.2 血栓弹力图参数水平

介入术前，两组患者的R、K、MA、A水平差异无统计学意义(P>0.05).介入术后6个月，两组患者的R、K水平大于介入术前，MA、A水平低于介入术前，其中研究组患者各个指标变化幅度大于对照组患者，差异均具有统计学意义(P<0.05).见表2.

表1 两组患者的基础资料分布情况

Tab.1 Basic data distribution between two groups

表2 两组患者干预前后血栓弹力图参数水平

组别n时间点RKMAA对照组81介入术前6.59±0.711.82±0.2063.85±7.2964.85±7.19介入术后6月6.92±0.741.91±0.2161.95±6.8762.92±6.88对照组81介入术前6.61±0.731.84±0.1963.79±7.3064.82±7.23介入术后6月7.28±0.792.02±0.2459.56±7.0261.01±7.14t/P组间介入术前0.177/0.4300.652/0.2580.052/0.4790.026/0.489t/P对照组组内2.896/0.0022.793/0.0031.707/0.0451.745/0.041t/P研究组组内5.606/0.0015.292/0.0012.870/0.0023.295/0.001t/P组间介入术后2.993/0.0023.104/0.0012.190/0.0151.734/0.042

2.3 血管内皮功能指标

介入术前，两组患者血清中EF-1、NO、vWF、sICAMs-1、sP-selectin水平比较差异无统计学意义(P>0.05).介入术后6个月，两组患者血清中EF-1、vWF、sICAMs-1、sP-selectin的水平均小于介入术前，NO的水平大于介入术前，其中研究组患者各个指标变化明显大于对照组患者，差异均具有统计学意义(P<0.05).见表3.

2.4 复发缺血事件发生情况

随访期内，研究组患者的复发性缺血事件发生率低于对照组患者，差异具有统计学意义(P<0.05).见表4.

2.5 药物相关不良反应

服药期间，两组患者均未发生明显的药物相关不良反应.

表3 两组患者干预前后血管内皮功能指标水平

组别n时间点ρ(EF-1)/(pg·mL-1)c(NO)/(nmol·mL-1)ρ(vWF)/(ng·mL-1)ρ(sICAMs-1)/(pg·mL-1)ρ(sP-selectin)/(pg·mL-1)对照组81介入术前519.72±63.8832.19±4.521.64±0.2129.74±3.6116.46±1.88介入术后6月364.09±42.1739.62±5.171.49±0.1823.18±3.4014.10±1.59研究组81介入术前519.60±62.7332.13±4.631.62±0.1929.80±3.5216.50±1.92介入术后6月283.61±34.9543.70±5.881.41±0.1519.55±2.1813.19±1.47t/P组间介入术前0.012/0.4950.083/0.4670.636/0.2630.107/0.4570.134/0.447t/P对照组组内18.299/0.0019.738/0.0014.881/0.00111.906/0.0018.626/0.001t/P研究组组内29.577/0.00113.914/0.0017.808/0.00122.281/0.00112.319/0.001t/P组间介入术后13.225/0.0014.690/0.0013.073/0.0018.089/0.0013.782/0.001

表4 两组患者复发性缺血事件发生率

3 讨 论

缺血性脑血管病(ICVD)是目前中老年人发病率最高的脑部疾病之一，直接影响患者健康及生活质量，对符合适应证的患者行早期介入手术再通血管是恢复缺血灶神经细胞功能的最可靠方式之一，但术后存在再缺血风险.中医认为ICVD与机体血瘀气滞相关，血府逐瘀胶囊是具有活血祛瘀、行气通络作用的中成药，由桃仁、生地黄、川芎、红花、赤芍、当归、牛膝、枳壳等多味药物联合制成，方中桃仁、红花、川芎、当归活血祛瘀、散瘀止痛；生地黄清热凉血、养阴生津[6-7]；牛膝逐瘀通经、利尿通淋；枳壳理气宽中、行滞消胀[8-9].将血府逐瘀胶囊用于ICVD介入患者的术后辅助干预，并从凝血功能、血管内皮功能、复发性缺血事件、药物相关不良反应等方面探讨其可行性及安全性.

血液高凝状态是ICVD发生的重要机制之一，介入手术再通梗死血管的同时也激活了机体炎症反应系统，大量炎症因子的分泌间接激活了凝血系统并导致血液黏滞度增加[10-11].血栓弹力图参数是客观、量化反映患者凝血功能的变化情况.R是从检测开始至第一块纤维蛋白凝块形成之间的潜伏期；K反映血块织网速度；MA反映纤维蛋白与血小板通过GPⅡb/Ⅲa相互联结的纤维蛋白凝块的最终强度，体现血小板功能；A体现纤维蛋白凝块形成及联结的速度，反映纤维蛋白原水平[12-14].两组患者介入术后的血栓弹力图参数水平均较介入前有所优化，其中研究组的R、K水平大于对照组，MA、A水平小于对照组，说明经血府逐瘀胶囊干预后患者的血小板活性明显降低，凝血功能得以优化.

缺血性脑血管病患者接受介入治疗后，在再通血管的同时必然对血管内皮造成不同程度的损伤，该过程激活炎性细胞并促进血管平滑肌细胞异常增殖、迁移以及细胞外基质沉积，这也是介入术后复发性缺血事件的病理基础[15-16].研究组患者介入术后血清中EF-1、vWF、sICAMs-1、sP-selectin的水平较低，而NO的水平较高.炎症因子过量释放后激活了机体氧化应激反应，促进了sICAMs-1、sP-selectin过表达，并产生内皮损伤作用，损伤的内皮细胞释放过量的EF-1、vWF，并减少舒血管因子NO的分泌[17-18].以上结果说明介入术后持续服用血府逐瘀胶囊对于减少患者内皮损伤具有一定作用.复发性缺血性事件与内皮损伤密切相关，研究组患者随访期内复发缺血性事件的发生率较对照组低，这与患者内皮损伤程度较轻的结果吻合，再次说明血府逐瘀胶囊的药效及优越性，其作用的实现可能与抗炎、减轻血瘀证等作用相关，具体分子机制有待后续基础研究明确.在药物相关不良反应方面，两组患者介入术后、随访期内无明显不良反应出现，说明血府逐瘀胶囊安全.

综上可知，ICVD患者介入术后接受血府逐瘀胶囊治疗，可有效优化患者的凝血状态并减轻血管内皮损伤，最终减少复发性缺血事件的发生率，血府逐瘀胶囊可能是此类患者预后改善的可靠药物之一.