人体肝脏靶向性新型AAV 血清型载体的研发

宁秦洁， 陈 颖， 闫梦迪， 胡泽岚， 吴 侠， 杜增民， 郑 静， 肖 啸

（华东理工大学药学院，神经分子药理学实验室，上海 200237）

基因治疗（Gene Therapy）是通过基因水平改变来治疗疾病的方法，即通过基因载体（通常为改造过的病毒）导入一段有独立功能的基因进入体细胞，代替或纠正已经发生突变的基因进行独立表达，发挥其原本应该有的功能。经过近三十年的发展，基因治疗己经由最初用于单基因遗传病的治疗扩大到恶性肿瘤、感染性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病等多种重大疾病的治疗。

腺相关病毒（Adeno-associated Virus, AAV）是目前基因治疗领域中最常用的病毒载体之一，是细小病毒家族的成员，具有约4.7 kb 的单链DNA 基因组[1-2]。AAV 基因治疗的安全性、有效性和持续性表达已经在绝大多数基因治疗的临床试验中得到了证实[3-11]。然而30%～40%的人群存在AAV中和抗体（Neutralizing Antibody, Nab），这些预先存在的AAV中和抗体，即使在适度的滴度下，也能够在给予AAV 后阻止其成功转导。因此会导致功能基因表达量的降低，甚至产生免疫毒性，这类患者都不适用目前的治疗方案[10]。所有临床研究中的一致观察结果是针对AAV 转导的肝细胞的免疫应答的风险取决于载体剂量[12-14]。这一观察结果突出了一个基本的治疗原则，即需要使用最低剂量，从而产生临床效益，同时尽量减少不良事件的风险。

由于天然wt AAV（Wild type AAV）感染，在大部分人群中发现Nab，而新型AAV 血清型载体在人体内的中和抗体量较少，因此研发新型的AAV 血清型载体在一定程度上可以克服中和抗体对基因治疗的影响。……