肢端肥大症患者糖代谢异常发生情况及其影响因素

王 芳 钟历勇

(首都医科大学附属北京天坛医院内分泌科,北京市 100070,电子邮箱：wangxyff@126.com)

糖代谢异常是肢端肥大症患者常见的代谢性并发症之一。文献报告肢端肥大症患者糖尿病的患病率差异较大(19%～56%)[1-4],这可能与纳入患者的年龄、种族以及病程等因素存在差异有关。生长激素水平的明显升高所导致的胰岛素抵抗,被认为是肢端肥大症患者糖代谢异常的主要机制。但是有研究报告,在肢端肥大症患者中,正常糖耐量(normal glucose tolerance,NGT)、糖耐量异常(impaired glucose tolerance,IGT)及糖尿病3种不同糖代谢状态的患者稳态模型胰岛素抵抗(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)指数并没有明显差异,提示胰岛素抵抗的程度不能预测肢端肥大症患者的糖耐量状态[5]。由此可见,胰岛素抵抗并不是影响肢端肥大症患者糖耐量状态的决定因素。因此，本研究分析肢端肥大症患者糖代谢异常的发生情况,并探讨其影响因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2012年1月到2018年12月于我院内分泌科初次诊断为肢端肥大症的50例患者的临床资料。纳入标准：符合《中国肢端肥大症诊治指南(2013版)》中有关肢端肥大症的诊断标准[6]；患者行糖代谢状态评估前未曾使用生长抑素类似物治疗。排除标准：糖耐量状态诊断不明确；共分泌其他激素如泌乳素、促甲状腺激素的垂体腺瘤患者；合并恶性肿瘤、严重肝肾功能障碍的患者。其中男性患者24例,年龄(39.00±9.82)岁；女性患者26例,年龄(39.42±11.26)岁。

1.2 研究方法

1.2.1 收集一般临床资料：包括患者的性别、年龄、病程(患者从出现临床症状到诊断的时间)、糖尿病家族史、身高、体重、血压,计算体质指数[体质指数=体重(kg)/身高(m)2]。

1.2.2 收集实验室指标：入院第2天空腹抽血检测相关指标,包括空腹血糖、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、血脂、生长激素、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)、C肽；住院期间均完善口服葡萄糖耐量试验评估糖耐量状态,葡萄糖抑制试验评估垂体生长激素-IGF-1轴的功能。血糖的测定采用葡萄糖氧化酶法,总胆固醇的测定采用胆固醇氧化酶法,LDL-C测定采用选择性保护法(直接测定法),三酰甘油的测定采用去游离甘油法,HbA1c的测定采用高压液相色谱法,胰岛素、C肽的测定采用直接化学发光法,生长激素测定采用化学发光酶免疫法(测定范围上限为40μg/L),IGF-1测定采用直接化学发光法。IGF-1的结果评估使用年龄匹配的正常值范围[7],IGF-1指数=IGF-1/年龄匹配的正常值范围上限[8-9]。使用HOMA-IR指数评估胰岛素抵抗程度,HOMA-IR=(空腹血糖×FINS)/22.5,使用稳态模型胰岛B细胞功能(homeostasis model assessment of β-cell function,HOMA-β)指数评估胰岛B细胞功能,HOMA-β指数=20×FINS/(空腹血糖-3.5)[10]。

1.2.3 糖代谢异常的诊断标准：糖代谢异常包括糖尿病、IGT；糖尿病、IGT及NGT的诊断标准参考1999年世界卫生组织提出的相关诊断标准[11]。

1.3 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示,比较采用方差分析,如方差不齐使用非参数检验；非正态分布的资料以M(P25,P75)表示,经对数转换后进行分析,组间均数比较使用方差分析；计数资料以例数(构成比)表示,组间比较使用χ2检验；多因素分析采用Logistic回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 50例肢端肥大症患者糖代谢异常发生情况 50例患者中,NGT患者24例(48.0%),糖代谢异常患者26例(占52.0%),后者包括糖尿病患者14例(28.0%)、IGT患者12例(24.0%)。未发现单纯空腹血糖升高患者。

2.2 不同糖耐量状态患者临床特征比较 3组患者性别、年龄、体质指数、血压、血脂、FINS、HOMA-IR指数差异均无统计学意义(均P>0.05)。糖尿病组空腹血糖及HbA1c显著高于NGT组和IGT组,病程长于NGT组和IGT组(P<0.05),但IGT组与NGT组间差异无统计学意义(P>0.05)；NGT组、IGT组、糖尿病组HOMA-β指数依次降低(均P<0.05)；IGT组患者IGF-1指数高于NGT组(P<0.05),但两组与糖尿病组间差异无统计学意义(P>0.05)。糖代谢异常组(IGT组+糖尿病组)与NGT组的生长激素基础值≥40 μg/L的患者构成比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 不同糖耐量状态的肢端肥大症患者临床特征比较

2.3 肢端肥大症患者发生糖代谢异常影响因素的多因素分析 将可能与糖尿病或IGT相关的危险因素(性别、年龄、体质指数、病程、IGF-1指数、HOMA-β指数)作为自变量,以是否出现糖代谢异常(包括糖尿病及IGT)作为因变量,进行多因素Logistic回归分析,变量赋值情况见表2。结果提示, 在校正性别、年龄、体质指数等因素后,IGF-1指数升高是肢端肥大症患者发生糖代谢异常的独立危险因素,而HOMA-β指数升高是保护性因素(均P<0.05)。见表3。

表2 变量赋值情况

表3 影响肢端肥大症患者发生糖代谢异常因素的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

肢端肥大症是一种隐匿起病的慢性内分泌疾病,即使在经蝶鞍手术治疗后的患者中,死亡率仍显著高于普通人群[12]。虽然近期研究提示肿瘤已经代替心血管系统并发症成为肢端肥大症患者死亡的主要病因[13],但心血管系统、呼吸系统及代谢系统并发症仍是影响患者生活质量的重要并发症,其中糖代谢异常是肢端肥大症最常见的代谢性并发症之一。在本研究入组的50例初诊肢端肥大症患者中,52%的患者被诊断为糖代谢异常,其中糖尿病患者占28%,IGT占24%,与国外文献[5]报告的结果相似,提示肢端肥大症患者糖代谢异常发生率高于普通人群,但本研究样本量较小,还需扩大样本量进一步研究。

生长激素与IGF-1对葡萄糖代谢的影响机制复杂。生长激素为胰岛素拮抗激素,可以减少脂肪组织和肌肉对葡萄糖的摄取,而使肝脏糖异生增强及葡萄糖的输出增多[14]。IGF-1可激活脂肪、肌肉和肝脏的胰岛素/IGF-1杂合受体以发挥其胰岛素样作用,同时IGF-1依赖性的肠道抑胃肽的分泌可进一步刺激胰岛素的分泌[15]；但IGF-1又可增加肝细胞对生长激素的敏感性,使葡萄糖输出增加。生长激素呈脉冲分泌,生长激素基础值的高低不能反映生长激素-IGF-1轴的功能状态,而IGF-1则较稳定,常作为疾病活动程度的指标。传统观点认为,肢端肥大症患者的糖代谢异常主要与生长激素-IGF-1水平升高所致胰岛素抵抗有关,而血浆生长激素和IGF-1水平与胰岛素抵抗有密切的关联[16]。本研究结果显示,不同糖耐量状态的肢端肥大症患者之间IGF-1指数差异有统计学意义,多因素Logistic回归分析提示，IGF-1指数升高是肢端肥大症患者发生糖代谢异常的危险因素(P<0.05),这提示IGF-1水平异常可能是引起肢端肥大症患者糖代谢异常的原因之一,这与上述观点一致。

在本研究中,3组患者HOMA-IR指数差异无统计学意义,但NGT、IGT、糖尿病组HOMA-β指数依次降低,且多因素Logistic回归分析提示HOMA-β指数是保护性因素(均P<0.05),提示胰岛B细胞功能降低可增加肢端肥大症患者发生糖代谢异常的风险。因此,肢端肥大症患者的糖代谢异常除了与生长激素-IGF-1轴功能亢进相关外,胰岛B细胞功能或亦是决定糖耐量状态的重要因素之一。研究显示，经治疗肢端肥大症病情缓解的患者中,仍有一部分患者糖代谢异常会持续[17],这也支持生长激素-IGF-1轴功能亢进引起的胰岛素抵抗仅是作用机制之一的观点,这些患者本身可能存在胰岛B细胞的遗传性缺陷,导致在胰岛素抵抗因素去除以后,糖代谢状态仍不能够恢复。

除此之外,在肢端肥大症患者使用生长抑素类似物治疗过程中,药物在抑制生长激素分泌、使疾病控制达标的同时,对胰岛素分泌也具有抑制作用,使胰岛素水平降低,负荷后血浆葡萄糖水平升高,并使HbA1c水平升高[18]。有研究发现,在初诊肢端肥大症患者中,不同糖代谢状态的患者使用奥曲肽治疗半年后,胰岛素抵抗状态均较用药前改善,而NGT组和IGT组胰岛素分泌水平明显降低[9]。由此可见,作为肢端肥大症患者重要的治疗药物,生长抑素类似物同时会抑制胰岛素的分泌,有可能导致患者出现血糖异常。而这也是本研究纳入均未曾使用生长抑素类似物治疗的患者,以排除药物对糖代谢状态评估的影响的原因。肢端肥大症患者在疾病发展甚至治疗过程中,都有可能会出现血糖代谢的异常,因此在疾病诊治的不同阶段,都应该关注患者的血糖。

综上所述,肢端肥大症患者糖代谢异常发生率高,这不仅与生长激素-IGF-1轴功能亢进相关,而且与患者本身胰岛B细胞功能相关。在肢端肥大症患者诊断治疗的不同阶段,都有必要对患者的糖代谢状况进行评估,以明确患者的糖耐量状态,及时进行诊断和治疗,避免相关并发症的发生。