嗜酸性粒细胞增多综合征一例并文献复习

刘建军 李 京 朱敏立 武娜娜 吕世超

1中国人民解放军战略支援部队特色医学中心(原解放军第306医院)皮肤科，北京，100101；2中国人民解放军战略支援部队特色医学中心(原解放军第306医院)呼吸科，北京，100101

嗜酸性粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是一种病因不明、血液和骨髓嗜酸粒细胞持续增多、组织中嗜酸粒细胞浸润为特征的一类疾病，可以累及多个器官系统如皮肤、心血管、肺、神经等。现报道1例HES伴皮肤和肺部受累，并通过文献复习，以进一步提高对HES的认识。

1 临床资料

患者，男，79岁。因全身皮肤弥漫性红斑、丘疹、脱屑伴痒3个月于2018年9月3日入院。曾口服抗组胺药、静滴复方甘草酸苷、外用卤米松乳膏等药物治疗好转。后皮疹逐渐增多并融合成片，伴有明显瘙痒。既往史：患者否认有高血压、糖尿病、冠心病等病史，曾有“奎宁、普鲁卡因”药物过敏史，否认食物过敏史。体格检查：心、肺、腹正常，浅表淋巴结未触及肿大。皮肤科检查：全身皮肤弥漫性潮红，上覆糠状鳞屑(图1)，背部及双手背皮损较肥厚。辅助检查：外周血嗜酸粒细胞计数(EC)为1.22×109/L，白细胞分类示淋巴细胞6%(20%～40%)、单核细胞8%(3%～8%)、中性分叶细胞68%(50%～70%)、嗜酸细胞18%(0.5%～5%)，未见原始细胞，尿便常规正常。生化示乳酸脱氢酶294(109～245 U/L)、α羟脱氢酶294(95～250 U/L)，肝肾功、胰蛋白酶等均正常； C反应蛋白6.7 mg/L(0～8 mg/L)；血沉7 mm/h；D二聚体184 ng/mL(<243 ng/mL)；肿瘤标志物示鳞状上皮细胞癌相关抗原8 ng/mL(0～1.5 ng/mL)；抗核抗体谱(ANA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)均为阴性；淋巴细胞亚群示CD3+CD8+T淋巴细胞31%(15%～44%)，CD3+CD4+T淋巴细胞54%(27%～51%)，CD3-CD4+T淋巴细胞0.39%；血清IgE 2500 IU/mL(0～100 IU/mL)。胸片示双肺纹理增多；超声心动图示主动脉瓣退行性变，左室松弛性减低；心电图、腹部B超、双下肢深、浅静脉彩超未见明显异常。上肢皮损组织病理示：角化过度伴角化不全，棘层增生，海绵水肿，真皮浅层血管扩张，周围有单一核细胞、嗜酸粒细胞浸润(图2)。患者拒绝做骨髓穿刺检查和FIPILI-PDGFRA融合基因实时定量RT-PCR。该患者仅有皮肤损害而无其它器官损伤，结合病史、临床表现和实验室检查，诊断为嗜酸性粒细胞增多性皮炎(hypereosinophilic dermatitis，HED)。因患者不同意使用糖皮质激素，口服抗组胺药、静滴复方甘草酸苷、外用卤米松乳膏等药物治疗，10天后皮损和瘙痒症状减轻，但EC仍>1.5×109/L。

2018年9月15日起患者出现间断发热伴轻微气短、咳嗽，体温波动在36～37.2℃左右，口服莫西沙星0.4 g日1次1周,症状缓解不明显，体温最高至38℃。辅助检查：外周血EC最高至4.58×109/L，血沉和C反应蛋白最高至74 mm/h和118.1 mg/L， D二聚体最高至1126 ng/mL(<243 ng/mL)，病毒全套阴性，TB-SPOT和PPD皮试阴性。肺功能检查示肺通气功能正常，肺弥散功能下降，肺残气功能正常，气道阻力正常，舒张试验阴性。胸部CT示：(2018-9-20)双肺多发斑片影，境界不清，以肺周边区域为主，双侧腋窝淋巴结稍大；(2018-10-16)双肺多发斑片影较前进展，双侧胸腔积液及双侧胸膜局限性增厚(图3a)，纵隔、双肺门及双侧腋窝淋巴结肿大。支气管镜检查示右上叶尖段少许碳末沉积，余各级支气管未见异常；右肺中下叶基底段灌洗液刷片可见较多支气管黏膜上皮细胞团及少量巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞，未见肿瘤细胞；右肺中下叶基底段组织病理示支气管黏膜及肺泡间隔内可见少量嗜酸粒细胞浸润(图4)。诊断：HES伴皮肤和肺部受累。给予泼尼松75 mg/d(1.2 mg/kg)，1天后体温降至正常，3天后复查AEC降至0.00×109/L，血沉和C反应蛋白分别降至31 mm/h和24.1 mg/L，随着临床表现和影像学的好转，每隔5～7天递减糖皮质激素用量至40 mg/d而出院。半年后复查胸部CT多发斑片影基本消退(图3b)，未发现其他脏器受累，目前口服泼尼松10 mg/d维持治疗，EC为0.97×109/L～1.67×109/L。

图1 全身皮肤弥漫性潮红，上覆糠状鳞屑

图2 上肢皮损组织病理：角化过度伴角化不全，棘层增生，海绵水肿，真皮浅层血管扩张，周围有单一核细胞、嗜酸粒细胞浸润(HE,2a：×100；2b：×400) 图3 3a：双肺多发斑片影，双侧胸腔积液及双侧胸膜局限性增厚；3b：双肺多发斑片影基本消退

根据病因不同将HES大致分为四类：遗传(家族)性HES、原发(肿瘤)性 HES、继发(反应)性HES和特发性HES，其中淋巴细胞型HES是继发性HES的一种亚型。2012年新共识提出诊断HES必须满足以下3条：①2次外周血AEC>1.5×109/L(间隔≥1个月);②组织嗜酸细胞增多引起器官损伤和/或功能障碍，组织嗜酸细胞增多的定义为骨髓切片中嗜酸粒细胞占有核细胞的比例>20%，和/或病理学上存在组织内嗜酸粒细胞广泛浸润，和/或组织内有明显的嗜酸性颗粒蛋白(无论有无嗜酸粒细胞浸润)；③排除其他疾病引起的器官损伤[1]。本例患者3个月来多次外周血EC均>1.5×109/L，出现嗜酸粒细胞增多引起的皮肤和肺部损害，排除寄生虫感染、肿瘤等其他疾病，因此HES伴皮肤和肺部受累诊断明确。

皮肤是HES最常累及器官之一，50%以上患者有皮肤表现，尤其是CD3-CD4+淋巴细胞型HES皮肤受累的发生率更高(94%患者有皮肤异常表现)[2]。难治性疼痛性黏膜溃疡是原发性HES的一个显著特征，往往提示预后不佳。甲下裂片状出血和甲床梗死是心脏受累的指征。泛发性瘙痒、湿疹、红皮病、荨麻疹多见于淋巴细胞型HES，其他皮肤表现包括阵发性血管性水肿、离心性环状红斑、坏死性血管炎、网状青斑等[2]。Inayat等[3]分析了文献报道的32例特发性HES临床特征，其中皮损表现为躯干、四肢出现瘙痒性、红斑性、水肿性、疼痛性皮疹，而且还可出现血栓性静脉炎、掌红斑、毛细血管扩张、手足苔藓化、口周或眶周血管性水肿。根据该病例的白细胞人工分类和淋巴细胞亚群化验结果，推测特发性HES可能性大，但未行T细胞受体基因重排和血浆或血清IL-5水平检测，所以也不能排除淋巴细胞型HES。

约40%患者有肺部受累，表现为气促、咳嗽或影像学异常[4]。肺部受累可继发于急性或慢性肺栓塞或心功能不全，心脏受累可引起胸腔积液。约15%～30%患者可发展为局灶或弥漫浸润性肺病，支气管肺泡灌洗液示大量嗜酸粒细胞。肺纤维化也可以发生。国内王珊和汤立建分别报道1例HES并发肺栓塞[5,6]。本例患者肺部受累需要与嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)和变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)鉴别。EGPA是一种以哮喘、坏死性血管炎、血管外肉芽肿、外周血嗜酸粒细胞增多和多器官组织嗜酸粒细胞浸润为特征[7]，该患者无哮喘和鼻窦炎病史，组织中未见血管炎及血管外肉芽肿改变，排除EGPA诊断。ABPA是人体对寄生于支气管内的曲霉抗原发生变态反应所引起的一种肺部疾病，主要特征为哮喘发作史、外周血嗜酸粒细胞水平增高、血清总IgE和血清曲霉特异性IgE抗体水平增高、肺部浸润影及中心型支气管扩张等[8]。尽管该患者未做曲霉过敏原检测，但没有哮喘发作史、中心型支气管扩张及痰培养为近平滑假丝酵母菌，ABPA也可以排除。

心血管受累发生于40%～60%患者，是导致HES患者死亡的重要原因[9,10]。依据心脏受累的程度和阶段不同，患者表现为胸痛、呼吸困难、心律不齐及栓塞症状[10]。神经系统受累表现多样，如原发性中枢神经系统功能障碍，表现为脑病、记忆丧失、精神错乱、行为异常；外周感觉/运动神经功能障碍，表现为感觉异常、麻木、乏力、肌肉萎缩等。该患者住院和随访期间无心血管及神经系统受累的症状和体征。

当考虑为嗜酸粒细胞增多性疾病时，需要做的一般化验检查包括血尿便常规，外周血涂片，血清肌钙蛋白、B12、胰蛋白酶水平、尿素氮、肌酐，血清IgE, HIV、ANA、 ANCA抗体，流式细胞术，以及ECG、超声心动图，肺功能、胸部X线等，有条件行骨髓穿刺和FIPILI-PDGFRA融合基因检测。HES治疗的主要目的是减轻患者症状，使外周血AEC维持在(1.0～2.0)×109/L或以下，同时监测患者内脏器官受累情况[11]。选择HES治疗方法时需考虑以下几个因素：嗜酸粒细胞增多和器官受累的严重度，迅速降低嗜酸粒细胞水平的迫切性，嗜酸粒细胞增多潜在的病理生理机制，治疗可能引起的不良反应[12]。对于原发性HES患者携带FIP1L1-PDGFRA融合基因或其他基因如PDGFRA/B异常，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是一线治疗。对于反应性HES，首要是治疗其潜在的疾病。对于淋巴细胞型反应性HES和特发性HES，糖皮质激素是一线治疗，起始剂量为泼尼松1 mg/(kg·d)，羟基脲或α干扰素可作为二线治疗。188例HES的多中心研究发现81%患者起始治疗使用糖皮质激素，泼尼松剂量的中位数是40 mg/d，75%患者需要维持治疗一段时间(2个月至20年)，平均维持剂量为10 mg/d，85%患者采用糖皮质激素单一治疗1个月内能够获得部分或完全缓解[13]。一些生物制剂如抗IL-5抗体(mepolizumab 和reslizumab)和抗CD52抗体(alemtuzumab)已成功用于治疗HES[14,15]。HES的预后取决于潜在的病因和受累的器官，该病例提示若患者出现内脏器官受累，应及时明确诊断和治疗，尽量避免发生不可逆的器官损伤。