磷霉素（R）-1-苯乙胺盐合成工艺的优化

李 雪，金学平，曾祥聪，李 爽，李 丽，余 磊，朱伶俐，周 委，祝 宏*

1.武汉工程大学化工与制药学院，绿色化工过程教育部重点实验室（武汉工程大学），新型反应器与绿色化学工艺湖北省重点实验室（武汉工程大学），湖北 武汉430205；

2.武汉市药物增溶工程技术研究中心，湖北 武汉430205；

3.武汉软件工程职业学院，湖北 武汉430205

磷霉素（R）-1-苯乙胺盐是磷霉素类药物的关键中间体，包括磷霉素钙、磷霉素钠以及磷霉素氨丁三醇［1-3］。磷霉素类药物主要用于敏感菌所致的单纯性下尿路感染和肠道感染，通过与细菌烯醇丙酮酸转移酶不可逆结合，抑制其活性，阻断N-乙酰葡糖胺和磷酸烯醇丙酮酸合成N-乙酰胞壁酸，干扰细菌细胞壁的合成，发挥广谱抗菌作用［4-5］。多重耐药菌的出现和流行使临床抗感染治疗面临日益严峻的挑战［6-8］，磷霉素抗菌机制独特，交叉耐药少，对于多种临床重要耐药菌仍有较高的抗菌活性，再度得到临床医师的重视［9-10］。

原研工艺采用Glamkowski合成法，进行手性拆分生产磷霉素（R）-1-苯乙胺盐，收率达32.5%，该工艺存在混旋盐拆分过程操作繁琐、能耗大，拆分技术不易掌握，收率不稳定等问题［11-12］。近年来有文献相继报道了以钨酸钠或钼酸钠催化顺丙烯膦酸-（R）-（+）-α-苯乙胺盐环氧化合成磷霉素（R）-1-苯乙胺盐的工艺，收率在28%～30%，该类工艺解决了混旋盐拆分繁琐的问题，但收率并没有提升，且使用的催化剂存在回收困难，残留严重等问题，有着很大的改进空间［13-15］。

本文在上述基础上，以过氧树脂为载体，负载钨酸钠制备成高分子手性环氧催化剂R（图1），经验证具有良好的性能，并且能够多次重复套用；……