高通量血液透析联合百令胶囊对糖尿病肾病血液透析患者氧化应激、微炎性状态及生存质量的影响

崔俊，亢宁苏，周春霞，陆建勋，郑露

糖尿病肾病是糖尿病的最常见并发症，病情进展快，发展至终末期肾衰竭后只能进行维持性血液透析[1]。血液透析是利用半渗透膜将血液中多余的水分及大、中分子物质清除，保持体液酸碱平衡，维持肾脏功能[2]。常规的血液透析为低通量血液透析，所用透析器为低通量透析器，有较小的超滤系数，能够清除机体内分子量较小的炎性因子和小分子毒素物质，对于C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等中、大分子物质清除效果较差[3]。高通量血液透析应用高通量滤器，其滤器的膜壁较薄、膜孔径较大，能够让不同大小的分子和物质通过，还具有超滤和反超滤的作用，能够对小分子毒素物质有彻底的清除作用，对中、大分子的清除率也较低通量血液透析提高10倍以上，是一种高效的血液净化措施[4]。研究表明，血液透析会导致糖尿病肾病患者体内处于微炎性状态，氧化应激反应加重，影响预后[5]。百令胶囊是冬虫夏草的发酵菌粉，内含丰富的虫草多糖、虫草酸、核苷酸、氨基酸等多种物质，有助于机体脂质和蛋白质紊乱的改善，有抗炎和抗氧化的作用[6]。鉴于此，现观察高通量血液透析联合百令胶囊对糖尿病肾病血液透析患者氧化应激、微炎性状态及生存质量的影响，以期为临床治疗糖尿病肾病血液透析方案的选择提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年1—12月江苏省南通市第三人民医院肾内科收治糖尿病肾病血液透析患者100例作为研究对象。按照随机数字表法分为低通量透析组33例(低透组)、高通量透析组33例(高透组)及高通量透析联合百令胶囊组34例(联合组)。低透组男18例，女15例，年龄30～72(52.06±8.11)岁；血液透析病程6～30(18.30±2.11)个月；糖尿病病程10～16(14.02±1.81)年；1型糖尿病2例，2型糖尿病31例；并发症：冠心病8例，心力衰竭5例，高血压10例，肾病综合征11例。高透组男20例，女13例，年龄30～75(54.15±7.28)岁；血液透析病程6～28(19.44±2.52)个月；糖尿病病程10～15(12.81±1.55)年；1型糖尿病3例，2型糖尿病30例；并发症：冠心病10例，心力衰竭6例，高血压10例，肾病综合征12例。联合组男19例，女15例，年龄30～70(53.36±8.20)岁；血液透析病程6～31(20.02±3.18)个月；糖尿病病程10～17(13.97±2.05)年；1型糖尿病4例，2型糖尿病30例；并发症：冠心病9例，心力衰竭7例，高血压10例，肾病综合征14例。3组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①糖尿病肾病的诊断标准符合《中国肾脏病学》中的相关规定[7]；②已进行维持性血液透析6个月以上；③在终末期肾衰竭期，肾小球滤过率<15 ml/min；④年龄≥18岁。(2)排除标准：①非糖尿病性的肾损害患者；②入组前1个月出现过急性冠状动脉综合征、心力衰竭等急性心血管事件患者；③伴有恶性肿瘤的患者；④入组前3个月内接受过输血的患者；⑤伴有肝、肾等其他器质性疾病患者；⑥精神障碍患者。

1.3 治疗方法 低透组给予低通量血液透析，应用贝恩医疗设备(广州)有限公司生产的16P型血液透析仪，透析面积为1.3 m2，聚醚砜膜，超滤系数为8.5 ml·h-1·mmHg-1，4 h/次，3次/周；高透组给予高通量血液透析，应用贝恩医疗设备(广州)有限公司生产的20H型血液透析仪，透析面积为1.4 m2，中空聚酰胺膜，超滤系数为40.0 ml·h-1·mmHg-1，4 h/次，3次/周；联合组在高通量血液透析治疗的基础上给予百令胶囊(杭州中美华东制药有限公司)2.0 g/次口服， 3次/d。3组均治疗8周。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 预后评价：记录并比较3组治疗后的不良心血管事件发生率和随访1年的生存率。

1.4.2 营养指标检测：治疗前后采集患者清晨空腹肘静脉血5 ml，离心获得血清，置于-20℃冰箱中保存备用；采用双抗夹心酶联免疫吸附法检测血清总蛋白(TP)、前白蛋白(PA)、白蛋白(ALB)，检测试剂盒购自上海雅吉生物科技有限公司。

1.4.3 氧化应激指标检测：上述血清采用双抗夹心酶联免疫吸附法检测过氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)，检测试剂盒购自南京森贝伽生物科技有限公司。

1.4.4 炎性指标检测： 上述血清采用双抗夹心酶联免疫吸附法检测高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)及TNF-α水平，检测试剂盒购自南京金益柏生物科技有限公司。

2 结 果

2.1 各组预后情况比较 不良心血管事件发生率比较，联合组<高透组<低透组，而随访1年生存率比较，联合组>高透组>低透组，差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表1。

表1 3组预后情况比较 [例(%)]

2.2 各组治疗前后营养指标比较 治疗前，3组血清TP、PA及ALB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后， 3组各指标均高于治疗前，且联合组>高透组>低透组(P均<0.01)，见表2。

表2 3组患者治疗前后营养状况指标比较

2.3 各组治疗前后氧化应激指标比较 治疗前，3组血清SOD、MDA、GSH-Px 水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后3组血清SOD、GSH-Px水平均高于治疗前，血清MDA水平低于治疗前，且血清SOD、GSH-Px水平联合组>高透组>低透组(P均<0.01)，血清MDA水平联合组<高透组<低透组(P均<0.01)，见表3。

表3 3组患者治疗前后氧化应激指标比较

2.4 各组治疗前后炎性因子水平比较 治疗前，3组血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后高透组及联合组血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均低于治疗前(P<0.01)，而低透组较治疗前均升高(P<0.01)，并且血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平比较，联合组<高透组<低透组(P均<0.01)，见表4。

表4 3组患者治疗前后炎性因子水平比较

3 讨 论

糖尿病肾病是糖尿病危害最大的一种并发症，主要表现为蛋白尿，随病情的加重会导致肾功能不全，肾损害逐渐加重会出现尿毒症，对患者的生命构成极大的威胁[8]。糖尿病肾病属于全身微血管疾病，其发生发展与遗传、高血糖、高血压等多种因素有关[9]。血液透析是治疗终末期糖尿病肾病的常用方法，其中高通量血液透析有高扩散性、高通过性的特点，相比低通量血液透析，其对中、大分子的清除能力更强[10]。研究表明，糖尿病肾病血液透析患者的预期寿命要低于其他血液透析患者，这与糖尿病肾病患者体内存在氧化应激和微炎性状态有关，而血液透析还会加重机体的氧化应激反应和炎性反应[11-13]。因此，控制氧化应激反应和微炎性反应对于糖尿病肾病血液透析患者预后的改善有重要意义。中医认为，糖尿病肾病属于“关格”“水肿”等范畴，是由于多种因素导致脾肾亏虚，从而影响脏腑气机，致使浊毒、瘀血、水湿等蕴于体内，毒邪又会影响脾、肺、肾之正气，致使虚虚实实之弊，故治疗应以健脾益肾、排毒化湿为宜[14]。百令胶囊是经现代制药工艺制备而成的虫草制剂，其具有补肺肾、益精气的作用[15]。本研究观察高通量血液透析联合百令胶囊对糖尿病肾病血液透析患者氧化应激、微炎性状态及生存质量的影响，以期为临床治疗终末期糖尿病肾病患者提供新的指导思路。

本结果显示，联合组的不良心血管事件发生率明显降低，随访1年生存率明显升高，经高通量透析联合百令胶囊治疗后患者血清TP、PA及ALB水平均升高，提示高通量血液透析联合百令胶囊治疗终末期糖尿病肾病患者的预后较好，能够降低心血管事件发生率，改善营养状态，提高生存质量，既往研究显示，高通量血液透析相较于低通量血液透析有更大的孔径，能够获得更纯的透析液，有更好的生物相容性，同时还有对流、吸附等物理作用，可提高对中、大分子毒素的清除能力，本研究与此结论相一致[16]。现代药理学研究表明，百令胶囊能够抑制肾小管的纤维化，对肾小管间质有一定的保护作用，从而有助于改善肾功能[17]。百令胶囊治疗糖尿病肾病从以下3方面发挥作用：(1)抑制肾小球代偿性肥大和肾小球系膜细胞的增殖；(2)抑制醛糖还原酶的活性，从而抑制山梨醇的堆积，防止影响细胞功能；(3)减轻糖尿病肾病的高滤过和肾小球内压力，防止肾小球的硬化[18]，因此，高通量血液透析联合百令胶囊对糖尿病肾病患者的预后优于单纯低通量血液透析和高通量血液透析。本研究还发现，联合组治疗后血清SOD、GSH-Px、MDA水平的改善情况均优于低透组和高透组，提示高通量血液透析联合百令胶囊治疗糖尿病肾病血液透析患者，能够明显减轻氧化应激反应。氧化应激是机体的一种防御机制，在正常人体内其处于较低的状态，发挥对机体的保护作用，而在病理状态下，氧化应激会导致细胞膜表面和脂质的过氧化，引发核酸、蛋白质损伤，还与体内炎性因子相互影响，加重病情[19-21]。百令胶囊有助于机体内自由基和过氧化脂质的清除，减轻过氧化物酶对细胞膜的损伤，从而提高肾脏的抗氧化能力，另外，百令胶囊的水溶性较低，通过胆汁排泄，只有少量经肠壁通过肠道排泄，不易蓄积在血浆中，对肾脏的损伤较小，有较好的安全性[22-23]。炎性反应参与糖尿病肾病的发生发展，另外中性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞还会进入肾脏，从而加重糖尿病肾病的炎性反应[24-25]。本结果显示，联合组治疗后血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平均明显低于低透组和高透组，提示高通量血液透析联合百令胶囊治疗糖尿病肾病患者，能够明显减轻微炎性状态，这是因为高通量血液透析相比于低通量血液透析对炎性因子的清除率较高，从而能够改善透析患者的微炎性状态；而低透组治疗后血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平反而升高，与既往研究发现低通量血液透析亦能缓解患者微炎性状态的结果不同[26]，这可能是因为本研究选取的研究对象是已进行维持性血液透析6个月以上的患者，之前的透析治疗对机体的炎性状态已有所影响，而低通量血液透析对上述炎性因子的清除效果又不如高通量血液透析，从而出现炎性因子暂时升高的现象。联合组在高通量透析基础上服用百令胶囊，其能够提高残余的肾小球滤过率，改善机体的蛋白质代谢，从而降低血清炎性因子水平[27]，因此联合治疗对炎性反应的缓解效果更为明显。

综上所述，高通量血液透析联合百令胶囊治疗糖尿病肾病患者的预后情况令人满意，能够降低心血管事件发生率，提高短期生存率，减轻氧化应激反应和微炎性状态，同时还可改善营养状况，有助于提高患者的生活质量。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

崔俊：提出研究思路，实施研究过程，论文撰写；亢宁苏、周春霞：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；陆建勋：进行统计学分析；郑露：设计研究方案，分析试验数据，论文审核