D-对羟基苯甘氨酸生产新工艺研究

林韦康　江晓明　钱程良　高奇

摘      要： 为了开发一种成本更低、安全可控、环境友好的D-对羟基苯甘氨酸生产工艺，提出了一种以水为溶剂，质量分数为75%的磷酸为拆分剂，水杨醛为消旋催化剂的新方法对DL-对羟基苯甘氨酸进行拆分。考察发现当n（75%磷酸）∶n（DL-对羟基苯甘氨酸）= 1.1时拆分效果最好，当n（水杨醛）∶n（L-对羟基苯甘氨酸）= 0.20且消旋时间为5 h时最适宜，当反应液pH=6.0时产品收率及质量最佳。该工艺制备的产品质量分数为99.6%，比旋光度为-158.9°，酸吸光值为0.009，碱吸光值为0.010，符合工业化生产要求。

关  键  词：D-对羟基苯甘氨酸;拆分;消旋;生产工艺;工业化生产

中图分类号：TQ 03-39      文献标识码： A      文章编号： 1671-0460（2020）06-1135-04

Study on a Novel Production Process of D-p-Hydroxyphenylglycine

LIN Wei-kang¹， JIANG Xiao-ming¹， QIAN Cheng-liang¹， GAO Qi²

（1. Zhejiang Yuntao Biotechnology Co.， Ltd.， Shaoxing Zhejiang 312369， China;

2. Aiyinuo Technology Co.， Ltd.， Zhuji Zhejiang 311800， China）

Abstract： In order to develop a cheap safe controllable environmentally friendly production process of D-p-Hydroxyphenyl-glycine，a new method with water as solvent，75% phosphoric acid as resolution agent， salicylaldehyde as racemic catalyst was used for resolution of DL-p-hydroxyphenylglycine. The results showed that，when n（75% phosphoric acid） ： n（DL-p-Hydroxyphenylgly-cine） was 1.1，the resolution effect was the best; when n（salicylaldehyde） ： n（L-p-Hydroxyphenylglycine-） was 0.20， suitable racemization time was 5 h ;when pH was 6.0， the product yield was the highest and the product quality was the best. The quality indexes of product prepared by this process were as follows： the content 99.6%， specific rotation -158.9°，absorbance（c=5，1N HCl） 0.009， absorbance（c=5，1 N NaOH）=0.010. The process can meet the industrial production requirements， providing quite good reference for related enterprises.

Key words： D-p-hydroxyphenylglycine; Resolution; Racemization; Production process; Industrial production

对羟基苯甘氨酸（D-p-Hydroxyphenylglycine），分子式C₈H₉NO₃，分子量167.16，是以苯酚为起始原料，先经合成反应制得DL-对羟基苯海因或DL-对羟基苯甘氨酸，再经酶法（原料为DL-对羟基苯海因）或化学拆分（原料为DL-对羟基苯甘氨酸）制得。D-对羟基苯甘氨酸是合成β-内酰胺类半合成广谱抗生素（如青霉素类、头孢菌素类等）侧链的重要原料，也是合成抗菌和抗病毒药物、人工甜味剂的重要中间体^[1-2]。2017年6月6日，世卫组织在《2017年基本药物标准清单》中将阿莫西林这种广泛用于治疗肺炎等感染的抗生素划归为“可用

类”^[3]。另外，随着国家安全、环保整治力度的加大，国内很多安全或环保不达标的D-对羟基苯甘氨酸生产企业永久退出市场，在这样的背景下，开发一种更安全、更环保、成本更低的D-对羟基苯甘氨酸生产工艺是非常有意义的。

目前，国内DL-对羟基苯海因和DL-对羟基苯甘氨酸的生产工艺已经相对成熟，生产成本已基本没有下浮空间，但国内外D-对羟基苯甘氨酸生产企业的工艺水平参差不齐，这里对典型的几種D-对羟基苯甘氨酸生产工艺进行比较分析。……