血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对脓毒症患者血流动力学的影响

陆 洋，沈浩亮，王逸平，黄莉莉，赵宏胜

(南通大学附属医院重症医学科，江苏南通 226001)

脓毒症是宿主免疫系统对感染的反应失调导致的器官功能障碍，这种复杂的临床综合征严重者可发展为脓毒症休克，其严重程度是连续、动态的[1]。迄今为止，脓毒症和脓毒症休克的病理生理机制尚未完全阐明。脓毒症休克是一种高动力状态，广泛感染导致免疫介导的全身血管扩张，伴有低血压、内皮功能障碍和血流分布不均，导致细胞缺氧、弥漫性组织损伤和多器官衰竭发生。机体为了应对低血压，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)激活，血管紧张素Ⅰ(angiotensin Ⅰ,AngⅠ)在血管紧张素转换酶的作用下水解为血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)，引起全身微动脉收缩，外周阻力增加，血压升高。研究发现，外源性AngⅡ治疗血管舒张性休克或分布性休克，可以提升血压，减少儿茶酚胺等其他缩血管药物的用量[2-3]。近年来，关于服用RAAS拮抗剂，如血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blockers,ARBs)对脓毒症发生风险和结局的影响受到关注，但研究结果存在不一致性。有研究发现，高血压患者服用ACEI类降压药会导致脓毒症发生风险升高,而ARBs没有显示出这样的相关性[4]。Lai等[5]研究发现，慢性阻塞性肺疾病患者无论是否出现急性加重，服用ARBs的患者发生脓毒症的风险和死亡率低于服用ACEI的患者。因此，本研究通过回顾性研究探讨服用ARBs类药物对脓毒症患者血流动力学指标、重症监护病房(intensive care unit,ICU)住院时间和28 d病死率的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料

1.1.1 病例分组 回顾性检索南通大学附属医院重症医学科自2016年1月至2018年12月收治的脓毒症患者的病历资料。将脓毒症发病前连续服用ARBs类药物≥1个月的患者设为ARBs组(n=42)，未服用ARBs类药物的患者设为对照组(n=42)。

1.1.2 脓毒症诊断标准 感染或者疑似感染患者合并序贯器官功能障碍评分(sequential organ failure assessment,SOFA)≥2分；如果乳酸>2 mmol/L或需要升压药维持血压，则确诊为脓毒症休克[1]。

1.1.3 排除标准 年龄≥80岁或≤18岁；心功能Ⅳ级；妊娠高血压；同时服用ACEI类药物；存在血流动力学监测禁忌证，如瓣膜返流、室间隔缺损、主动脉瘤、体外循环期间、严重心律失常、严重气胸等；24 h内离开ICU的患者。

1.2 脓毒症的治疗 测定乳酸水平；给予抗生素前获取血培养样品，应用广谱抗生素；早期至少予30 ml/kg液体复苏；应用升压药维持平均动脉压≥65 mm Hg[6]。当患者出现器官衰竭时，给予机械通气、血液净化、输血等相应支持治疗。

1.3 脉搏指示连续心排量(pulse contour cardiac output,PiCCO)监测 所有患者入住ICU后，均行颈内静脉(或)锁骨下静脉及股动脉置管，使用飞利浦监护仪PiCCO模块和压力监测套装，每6 h进行1次PiCCO测量。测量方法：经中心静脉导管“弹丸式”注入15～20 ml冰生理盐水，测量3次取其平均值。

1.4 观察指标 (1)一般资料：患者的年龄、性别、体质量指数(BMI)、基础血压(收缩压/舒张压)、急性生理与慢性健康评分(acute physiology,age,chronic health evaluation Ⅱ,APACHE Ⅱ)、SOFA；(2)血流动力学指标：0 h和24 h的乳酸水平、平均动脉压、心脏指数、体循环阻力指数、胸腔内总血容量指数、全心舒张末期容积指数；(3)ICU平均住院时间和28 d病死率。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料的比较 本研究共纳入84例患者。ARBs组42例，其中高血压30例(71.4%)，冠心病6例(14.3%)，糖尿病肾病6例(14.3%)；对照组42例，其中高血压28例(66.7%)，冠心病6例(14.3%)，糖尿病肾病4例(9.5%)，慢性充血性心力衰竭4例(9.5%)。两组患者的年龄、性别、BMI、基础血压、APACHE Ⅱ、SOFA差异无统计学意义，见表1。

表1 两组患者一般资料的比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 两组患者血流动力学指标的比较 两组患者0 h的平均动脉压、心脏指数、体循环阻力指数、胸腔内总血容量指数、全心舒张末期容积指数差异无统计学意义。ARBs组0 h(P=0.03)和24 h(P=0.04)的乳酸水平低于对照组，差异有统计学意义。ARBs组24 h平均动脉压高于对照组(P=0.04)，而全心舒张末期容积指数低于对照组(P=0.03)，差异有统计学意义。见表2。

表2 两组患者血流动力学指标的比较Table 2 Comparison of hemodynamic parameters between the two groups

2.3 两组患者ICU平均住院时间和28 d病死率的比较 ARBs组ICU平均住院时间为 (20.8±3.4) d，对照组为(22.6±2.2) d，两组差异无统计学意义(P=0.14)。ARBs组28 d病死率为32.8%，对照组28 d病死率为40.1%，差异无统计学意义(χ2=2.86,P=0.09)，见图1。

3 讨 论

2016年国际上提出了脓毒症和脓毒症休克第3版新定义，即脓毒症是机体对感染的失控的免疫反应，可导致器官功能损害[1]。内皮细胞在脓毒症和脓毒症休克的发病机制中起着关键作用，脓毒症时会发生弥漫性血管内皮功能障碍。内皮细胞通过感知和应答分泌的分子来启动跨细胞和细胞内信号传导，这对于调控凝血、血管舒张/收缩和免疫功能是至关重要的[7]。RAAS被激活，在血管内皮细胞炎症的发生和发展中起着重要的作用，阻断RAAS对治疗心血管和肾脏疾病有益。RAAS在肺、肝、肾上腺、脑等组织器官均有表达。脓毒症时血浆中肾素、AngⅠ和AngⅡ活性增加，促进氧化应激和内皮损伤，导致器官功能障碍[8]。近年来,关于院前服用降压药对患者并发脓毒症的风险性研究引起广泛关注，本研究探讨了服用ARBs对脓毒症患者血流动力学和28 d病死率的影响。

目前,大多数ARBs是拮抗AngⅡ 1型受体，抑制AngⅡ介导的血管收缩和肾小管对水、钠的重吸收；抑制RAAS对压力感受体反射的调控，对交感神经兴奋具有抑制作用。ARBs与AngⅡ竞争性结合AngⅡ 1型受体，通过阻断AngⅡ和AngⅡ 1型受体的结合，还可间接激活AngⅡ 2型受体，导致血管舒张，从而起到降低心脏后负荷的作用。在脓毒症休克早期，人体内可发生RAAS异常激活，与NF-κB、促炎因子、一氧化氮和过氧化脂质的产生呈正相关，加剧全身炎症反应。研究表明，ACEI和ARBs通过阻断RAAS，能够发挥免疫调节作用，减少炎症细胞因子的释放，改善内皮功能[9]。GUO等[10]发现，AngⅡ 1型受体拮抗剂氯沙坦能够部分逆转由内毒素诱导的脓毒症休克大鼠的循环功能障碍。本研究发现，院前使用ARBs的脓毒症患者24 h血流动力学参数的改善与对照组有显著性差异。ARBs组患者24 h的乳酸水平和全心舒张末期容积指数较对照组更低，而平均动脉压高于对照组，差异有统计学意义。全心舒张末期容积指数反映心脏前负荷，ARBs组患者较对照组低，考虑可能与 ARBs 的心室重塑和抑制 RAAS 作用相关。一项对肥胖创伤患者的研究发现，院前使用ACEI或ARBs能改善患者的免疫调节能力并减轻器官损伤程度[11]。JI等[12]研究证实，血管紧张素转换酶2介导的AngⅡ降解可能抑制AngⅡ介导的转导蛋白SMAD2-磷酸化，通过非转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)依赖性方式抑制急性肺损伤诱导的细胞死亡[12]。本研究虽未显示ARBs可降低脓毒症病死率，但ICU住院时间无显著延长，也未增加28 d病死率，表明其使用是安全的。

本研究存在的不足之处在于：(1)本研究为回顾性研究，部分协变量的数据不完整；(2)数据样本量较小，需增加样本量。总之，本研究仅能证实ARBs和脓毒症患者血流动力学指标的关联性，需进一步的前瞻性研究证实两者的因果关系。