CHRNE 基因复合杂合突变致先天性肌无力综合征1 例并文献复习

孙莹 王惠萍 段丽芬 王左华 王春霞 张霞

（昆明市儿童医院神经内科 云南 昆明 650228）

1.临床资料

患儿，女，1 岁，因“双眼睑下垂、声音低微近11 月余，伴咳嗽一天”于2017 年8 月15 日入院，患儿生后2 个月家长发现双眼睑下垂，有晨轻暮重表现，出生后常呛奶、声音低微，无四肢无力及呼吸困难，运动发育里程碑大致正常。入院神经系统查体：双上睑下垂，双侧眼肌疲劳试验阳性，双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双眼球活动受限，咽反射减弱，四肢肌力肌张力正常，反射对称引出，病理征阴性。父母体健，无肌无力家族史，无异常孕产史。入院实验室检查：血常规、血生化、胸部CT、脑电图、头颅MRI 正常，AChR 抗体阴性，新斯的明实验阳性。

为进一步检查，经患儿家属知情同意，抽取患儿及父母外周静脉血各3ml，送北京迈基诺医学检验所进行神经肌肉病panel-V4 检测。结果回报：乙酰胆碱受体CHRNE 基因存在两个位点复合杂合突变：①c.1227_1228insCCCGCCAGCTGCCTTC，导致氨基酸改变 p.C410Pfs*51(移码突变)，来源于父亲（图1）。②c.442T>A(编码区第 442 号核苷酸由胸腺嘧啶变异为腺嘌呤)，导致氨基酸改变 p.C148S(第 148 号氨基酸由半胱氨 酸变异为丝氨酸)，为错义突变，来源于母亲（图2）。父母均为杂合子，HGMD 专业版数据库已报道与先天性肌无力综合征（Congenital myasthenic syndrome CMS）相关[1-2]。该基因变异为致病性变异。

确诊后给予患儿小剂量嗅比斯的明（15mg 每次，每日2 次）口服，眼睑下垂及声音低微有好转，后家长自行停药，随访1年10 月，目前患儿2 岁，病情稳定，运动、智力、认知反应正常，双眼睑下垂及声音低微同前，无加重，家长描述不影响生活及玩耍。

图1：c.1227_1228insCCCGCCAGCT–GCCTTC， 导 致 氨 基 酸 改 变 p.C410Pfs*51(移码突变)，来源于父亲。

图2：c.442T>A(编码区第 442 号核苷酸由胸腺嘧啶变异为腺嘌呤)，导致氨基酸改变 p.C148S(第 148 号氨基酸由半胱氨 酸变异为丝氨酸)，为错义突变，来源于母亲。

2.讨论

先天性肌无力综合征（congenital myasthenic syndrome,CMS）是一组由于遗传基因缺陷导致的神经肌肉接头传导功能障碍的遗传异质性疾病。

该病于1960 年由Millichap 等报道，但直到1977 年，Engel 才首次报告了首个CMS 致病病因—乙酰胆碱酯酶缺乏[3]。一个印度的耗时8 年的研究[4]表示，314 个有肌无力的患者中，4.8%的都是CMS,但是都没有得到遗传学的诊断。一项英国的最新研究显示，每年被基因确诊的CMS 患者为9.2%[5]。

大部分的CMS 均为常染色体隐性遗传，散发病例多见，慢通道综合征是唯一的常染色体显性遗传CMS[5]。

正常情况下，运动神经元释放乙酰胆碱（acetylcholine，ACh），与乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AChR）结合，启动肌肉收缩[6]。基因的异常改变了此途径相关蛋白的结构及功能，从而影响了神经肌肉接头的传递，导致肌无力发生。

到目前为止，已有超过30 个编码此通道途径的基因缺陷被发现。按照在运动终板的位置可分为编码突触前、突触、突触后蛋白的基因[5]。按照编码的蛋白质的功能可分为8 大类[6]。其中，超过一半为编码AChR 亚基的基因，而编码乙酰胆碱受体ε 亚单位的CHRNE 基因突变在CMS 的 病因中占75%～80%[7]。

乙酰胆碱受体由2α,β,δ,ε5 个亚基组成,分别由CHRNA1,CHRNB1,CHRND,CHRNE 基因编码[7]，CHRNE 基因定位于17p短臂上[3]，CHRNE 基因突变形式可分为4 型[1,6]目前，人类基因数据库报道了117 个CHRNE 基因突变，其中包括57 个错义突变[8]。

研究表明，所有类型的CMS 都有类似的临床表现[3,7]：①起病早，大部分起病于出生后不久或儿童早期；②症状呈波动性；③典型的无力发生在眼肌及面部肌肉，主要表现为眼睑下垂、眼球活动受限，肌肉易疲劳、吸允无力、哭声低微等表现，严重及病程长的病例可有近端肢体无力、呼吸受累、脊柱侧弯等；④可有类似肌病的表现如肌肉萎缩；⑤重症肌无力相关免疫抗体阴性；⑥部分有阳性家族史；⑦重复电刺激可见衰减现象，然而有的病例起病晚，无力更常见于肢体及躯干肌肉，重复电刺激的衰减仅仅见于延长刺激后。

由于出现眼睑下垂，晨轻暮重，新斯的明实验阳性，CMS 患者常被误诊为临床常见的重症肌无力，并早期大量使用激素治疗，造成过度治疗[10]，但CMS 患者神经肌肉接头相关免疫性抗体阴性，病程相对长且良性，起病早，病情稳定，不易因感染等因素迅速进展及产生危象，且对胆碱酯酶抑制剂有非常好的反应，这些都可以用来鉴别。

大部分CMS 是可以治疗的，目前用于治疗CMS 的药物有胆碱酯酶抑制剂（嗅比斯的明，3，4-二氨基吡啶）、肾上腺素激动剂、乙酰胆碱受体通道长时程开放阻滞剂（奎尼丁）。胆碱酯酶抑制剂有效是支持肌无力综合征的有利证据，嗅比斯的明在CHRNE 基因突变的突触型的CMS 中，可以增加单剂量ACh 对AChR的激动作用。但是对于某些类型，如慢通道综合征和胆碱酯酶缺乏症，使用胆碱酯酶抑制剂会加重病情[3]。

因此，对于临床疑诊CMS 的患者，可以试用嗅比斯的明来帮助进一步诊断，而基因诊断对于正确分型，选择正确的药物，避免误用药物及过度治疗具有重大意义[5]。

在本病例中，我们使用了小剂量的新斯的明治疗，病情有明显改善，同国内外相关研究类似。

作为一组可以治疗的早发型的先天性肌无力疾病，本研究提示我们在面对一个起病早，出现眼睑下垂、面肌麻痹、吞咽困难、哭声低微的儿童时应该了解到CMS 的可能性并进行积极的基因学诊断，能够帮助我们选择正确的药物，改善病情，增强治疗的信心。