脑梗死患者抗血小板治疗微出血与血栓弹力图特征相关性研究

周 群，徐乔乔，朱幼玲，黄治飞，王昌林，孙中武

目前动脉粥样硬化性脑梗死的二级预防是抗血小板聚集。但由于对抗血小板药物聚集有效性的监测不足，导致抗血小板药物不足或过量，引起脑梗死或脑出血的发生。血栓弹力图(thromboelastic diagram，TEG)是一种通过测量凝血过程中全血黏弹性的特性，反映机体内止血过程中血凝块的形成以及溶解的全部信息[1]，从而可以准确的评估血栓形成和纤维蛋白溶解情况。通过TEG对抗血小板药物进行有效的测定，客观的评价机体对药物的敏感性，同时通过检测抗血小板药物对血小板的抑制率，指导临床治疗。

有研究[2]显示，在缺血性脑梗死中，脑微出血(cerebral microbleeds，CMBs)的发生率较高，尤其是亚洲人群。CMBs患者抗血小板治疗不增加脑梗死急性期相关脑出血及出血转化的风险[3]，但会增加CMBs,差异无统计学意义(P=0.71)[4]。该研究主要着眼于在TEG指导下入组患者随访90 d，观察凝血过程中的各项指标以及不同程度的血小板抑制率对CMBs的影响，指导临床应用。

1 材料与方法

1.1 病例资料选择2018年4月～2019年6月就诊与合肥市第一人民医院神经内科诊断为急性脑梗死的患者150例，治疗上予以单用抗血小板药物阿司匹林以及他汀类药物，均未使用抗凝药物，其中男性81例，女性69例，收集患者详细的临床资料。对所有入选的患者进行90 d的随访，与入院时相比，以CMBs数量增加是否≥3个，分为CMBs组和无CMBs组；以入院时TEG检测的结果，分为抗血小板聚集良好组(阿司匹林抑制率>75%)、效果一般组(50%<阿司匹林抑制率≤75%)和无效组(阿司匹林抑制率≤50%)。观察各组间CMBs的数目增加与TEG之间的关系。同时对90 d再次发生脑卒中(出血或缺血性卒中)病例数进行对比分析。CMBs的诊断标准：在头颅SWI序列上表现为边界清晰、类圆形、直径在2～5 mm低信号病灶，但同时要与血管周围间隙扩大，海绵状血管瘤等相鉴别。脑梗死纳入标准：①符合2014年中国缺血性脑卒中[5]的诊断标准，并根据改良版TOAST分型，分型为大动脉粥样硬化型，且NIHSS评分为<16分的轻中度脑梗死，并经头颅核磁DWI确诊为新发脑梗死，并且为首次发病，同时要进行磁共振SWI序列的检查；②年龄18～80岁；③起病到完成影像学检查在2周之内；④知情并同意。脑梗死排除标准：①不能配合完成头颅SWI以及其它相关检查的患者；②长期口服抗凝剂的心源性卒中；③既往长期服用抗血小板聚集药物；④本次发病进行rt-PA溶栓者；⑤严重卒中(NHSS评分≥16分) 。

1.2 TEG检测方法入选患者均在阿司匹林治疗后7 d进行TEG监测，首先先用3.2%枸橼酸钠抗凝管，然后再用肝素浓度>14.5 IU/ml抗凝管的顺序对患者进行静脉抽血，采用美国BD公司采血管，各抽取2.7 ml,并在120 min之内使用血栓弹力图仪(重庆鼎润公司，型号DRNX-Ⅲ)进行血小板抑制率检测。

1.3 TEG各参数以及意义TEG各参数见图1。凝血反应时间(reaction time,RT)：反映从纤维蛋白原被激活到形成纤维蛋白网的情况，是检测凝血因子的一个综合性指标。K值：从RT时间终点至描记幅度达20 mm所需时间，主要反映纤维蛋白的功能。α角度：从血凝块形成点至描记图最大曲线弧度做切线与水平线的夹角，意义同K值。MA值：主要受血小板及纤维蛋白原两个因素的影响，反映血凝块的强度及其稳定性，代表血小板的功能。MA-AA:代表未被阿司匹林抑制的血小板。凝血综合指数(clotting index,CI):反映样本在各种条件下的凝血综合状态，正常值在-3～+3之间，数值<-3代表凝血功能低下，数值>+3代表血液高凝，此参数能综合反映出出血的风险和凝血的风险。

图1 TEG描述的血凝块形成速度以及强度曲线

1.4 随访和临床终点事件通过门诊、电话随访等方式每月随访1次，90 d后再次完善患者头颅SWI检测，并与入院时的SWI对比，CMBs增加≥3记录为阳性，每次随访详细记录患者服药情况并做及时调整，同时记录患者是否发生终点事件以及发生其时间。临床终点事件包括脑卒中(脑梗死再发或脑出血)、心肌梗死以及不能规律服药。

2 结果

2.1 CMBs患者一般临床资料比较除去失访患者5例(男性1例，女性4例)，最终随访145例(男性80例，女性65例)。CMBs患者共58例，其中男34例，女24例。与无CMBs比较，CMBs与花生四烯酸(arachidonic acid, AA)抑制率的增强、MA-AA值的下降、 角度的增大、RT的延长、年龄的增加、糖尿病病例数、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL-C)的增高、NIHSS评分的增加、脑白质疏松的数量，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 影响CMBs的多因素Logistics回归分析将单因素分析筛选出来的相关变量入选到Logistics多因素回归分析，以CMBs为因变量，以AA抑制率、MA-AA、α角度、年龄、糖尿病、HDL-C、NIHSS评分、脑白质疏松为自变量，分析显示，年龄、HDL-C、AA抑制率、MA-AA、RT是CMBs的危险因素(P<0.05)，α角度、脑白质疏松、NIHSS评分不是CMBs的危险因素(P>0.05)。见表2。

2.3 阿司匹林不同程度的抑制率对CMBs的影响145例患者临床终点中仅2例为脑出血，分别在良好组和一般组，其余再发患者均为脑梗死，未发现心肌梗死患者。与无效组比较，良好组在CMBs以及脑卒中事件的数量上、KT和RT时间的缩短以及MA-AA值的下降，差异有统计学意义(P<0.05)，一般组与无效组在CMBs的数量上差异无统计学意义(P>0.05)，在脑卒中事件数量以及KT与RT时间的缩短以及MA-AA值的降低上，差异有统计学意义(P<0.05)。良好组与一般组在脑卒中事件数量上差异无统计学意义(P>0.05)，在CMBs的数量上、RT时间的缩短以及MA-AA值的上差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表1 CMBs患者一般临床资料的比较

表2 影响CMBs的多因素Logistics回归分析

表3 阿司匹林不同程度的抑制率对CMBs的影响

3 讨论

抗血小板治疗在缺血性脑卒中二级预防中起到至关重要的作用，既往抗血小板的有效性主要关注于临床效果，未对其实验室结果进行分析，而TEG是检测抗血小板有效率的一种可靠方法。CMBs是由于颅内小血管损伤后使得血管壁的通透性增加，血细胞从损伤的管壁中漏出，被游走的巨噬细胞吞噬，在局部形成含铁血黄素的沉积。目前大量的研究[6-7]证实，抗血小板治疗与CMBs明显相关，是CMBs的独立危险因素，CMBs患者不仅更容易发生脑梗死，而且影响患者的远期预后，与痴呆有着明显相关，影响执行功能，还对记忆、语言以及视空间功能有着同样的影响[8-9]。本文主要观察TEG指导下的阿司匹林治疗对CMBs的影响，研究凝血过程中的各项指标对CMBs的影响，指导临床应用，提高患者生存质量。

目前研究表明年龄是CMBs高危因素[10]，年龄越大，发生CMBs风险越大，成为国内外公认的CMBs的高危因素，但目前对HDL-C影响CMBs的结果不一，Ding et al[11]认为老年人中高HDL-C是CMBs的独立危险因素，而Jeerakathil et al[12]研究中发现，血脂与CMBs并无明显相关。目前国内外研究[13-14]表明血清总胆固醇低水平是导致CMBs的危险因素之一。研究显示血液中一定水平的总胆固醇有助于修复血管壁，保证血管壁的完整性。本研究结果与Ding et al[11]研究相一致，原因可能如下，血脂是中老年人动脉粥样硬化的重要组成部分，尤其是低密度脂蛋白，是心脑血管疾病的重要危险因素，但血脂系血管壁受损时及时填补血管壁的重要成分，对保证血管壁的完整性有一定的正面意义。HDL-C具有抗动脉粥样硬化的作用，对预防心脑血管疾病有积极作用，可以将血管中的胆固醇转运至肝脏，使其转化为胆汁酸、性激素以及维生素D，减轻血管的粥样硬化。同时HDL-C可以抑制肝外组织细胞摄取过多的低密度脂蛋白，减少其在细胞内的堆积。因此，HDL-C在减轻动脉粥样硬化的同时，在一定程度上破坏了血管壁的完整性，容易导致CMBs的发生[12]。

血小板在生理性止血中起到重要作用，活化的血小板在血管壁破损能够及时填补破损的血管壁，减少红细胞的渗漏，防止出血。MA代表凝血过程中血凝块的最大强度以及稳定程度，在临床上应用MA值来综合反映血小板质量和数量。MA值越高代表血凝块稳定性以及凝固性越好，越容易形成血栓。反之，容易并发出血。AA抑制率是指被抑制的血小板百分比，MA-AA是指未被抑制存留在血管中的血小板，所以AA抑制率越高，起到生理学止血作用的血小板数量越少，从而更容易出现CMBs。

RT参数反映内、外源性和共同通路，是生理性止血的另一个重要组成部分，RT值越低说明凝血因子功能越强，更容易起到止血作用，甚至形成血栓的风险，反之则更容易导致出血，表现为血管通透性增加，更容易出现CMBs.

本研究对所有入组对象进行随访90 d后发现，效果良好组(阿司匹林抑制率>75%)和效果一般组(50%<阿司匹林抑制率≤75%)与无效组(阿司匹林抑制率≤50%)相比CMBs发生率要高，且效果良好组与无效组对比差异有统计学意义(P<0.05),而效果一般组与无效组对比差异无统计学意义。效果良好组脑卒中再发率与效果一般组差异无统计学意义，但都明显低于无效组脑卒中再发率。本研究表明KT值、RT值以及MA-AA值，是反映凝血功能以及抗血小板能力的有效指标。对于急性脑梗死患者应用阿司匹林抗血小板治疗，保持阿司匹林抑制率在50%～75%时，可以有效的对脑卒中患者进行二级预防同时减少CMBs的发生。

目前由于氯吡格雷抗血小板是通过肝脏代谢后发挥作用，影响因素较多，且目前对氯吡格雷替代药物用于缺血性脑卒中的二级预防的作用，尚具有不确切性，同时由于病例数量不足，未对氯吡格雷抗血小板聚集进行测定，同时只是单纯统计CMBs的数量增加，未对其部位进行分析对比，需要在以后的工作中进一步收集对照研究。

综上，本研究表明KT值、RT值以及MA-AA值，是反映凝血功能以及抗血小板能力的有效指标。高龄以及高HDL-C、AA抑制率过高、MA-AA值较低、RT延长是CMBs的危险因素。有效的抗血小板治疗可减少90 d内脑梗死的发生率，但脑微出血的发生率会明显增加。应用阿司匹林进行二级预防时，保持阿司匹林抑制率在50%～75%之间，可以有效的对脑卒中患者进行二级预防同时减少CMBs的发生。