女性恶性腹膜间皮瘤52例预后因素分析

马建婷　傅云雀　杨春林　苏雪锋

[摘要] 目的 探讨女性恶性腹膜间皮瘤（Malignant peritonealmesothelioma，MPM）的预后影响因素。 方法 收集2012年1月～2017年12月在本地区诊治的52例女性MPM患者的临床资料，进行回顾分析，采用Kaplan-Meier生存曲线、Log-rank法和Cox回归模型进行单因素和多因素生存分析。 结果 单因素分析显示：上皮型、肉瘤型中位生存期（median survival time，MST）分别为12个月、5个月，12个月的累积生存率分别为45.7%、0%，差异有统计学意义（P=0.005）;增殖细胞相关核抗原Ki67≤10% 患者MST長于Ki67>10%患者（15个月vs. 11个月），12个月的累积生存率分别为60.0%、28.1%，差异有统计学意义（P=0.036）;肾母细胞瘤蛋白-1（Wilms tumor1，WT-1）阳性、阴性者MST分别为12个月、6个月，12个月的累积生存率分别为42.9%、0%;差异无统计学意义（P=0.089）;腹膜活检（或附件切除）+紫杉醇+铂类灌注、腹膜活检（或附件切除）+培美曲塞+铂类灌注、减瘤+紫杉醇+铂类灌注、减瘤+培美曲塞+铂类灌注不同疗法MST分别为6个月、11个月、12个月、24个月，12个月累积生存率分别为0%、35.7%、45.5%、73.3%，以减瘤+培美曲塞+铂类生存时间最长，差异有统计学意义（P=0.000）。多因素分析中年龄、Ki67与生存时间无关（P>0.05），病理类型、TNM分期、治疗方案是MPM的预后独立影响因素（P<0.05）。结论 MPM患者的预后与其病理亚型、临床期别、减瘤手术、后续化疗使用培美曲塞相关，彻底的减瘤手术及术后培美曲塞的治疗对延长生存期有重要意义。

[关键词] 女性恶性腹膜间皮瘤;预后;病理亚型;减瘤手术;培美曲塞

[中图分类号] R735.5          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）23-0075-05

An analysis of the prognostic factors in 52 cases of female malignant peritoneal mesothelioma

MA Jianting   FU Yunque   YANG Chunlin   SU Xuefeng

Department of Obstetrics and Gynecology， the People's Hospital of Yuyao City in Zhejiang Province， Yuyao   315400， China

[Abstract] Objective To explore the prognostic factors of female malignant peritoneal mesothelioma （MPM）. Methods The clinical data of 52 cases of female MPM diagnosed and treated in this area from January 2012 to December 2017 were collected and retrospectively analyzed. Kaplan-Meier survival curve， log-rank method and Cox regression model were used to carry out single-factor and multi-factor survival analysis. Results Single-factor analysis showed that the median survival time（MST） of epithelial type and sarcoma type was 12 months and 5 months respectively， and the cumulative survival rates of 12 months were 45.7% and 0% respectively， with statistically significant differences（P=0.005）. The MST of the patients with proliferating cell-associated nuclear antigen Ki67≤10% was longer than that of the patients with Ki67>10%（15 months vs. 11 months）， and the cumulative survival rates of 12 months were 60.0% and 28.1% respectively， with statistically significant differences （P=0.036）. The MST of those with positive expression of Wilms tumor protein （WT-1） was 12 months， while that of those with negative expression was 6 months， and the cumulative survival rates of 12 months were 42.9% and 0% respectively， with no statistically significant difference（P=0.089）. The MST of the therapies of peritoneal biopsy or adnexal resection+paclitaxel+platinum perfusion， peritoneal biopsy （or adnexal resection）+pemetrexed+platinum perfusion， cytoreduction+paclitaxel+platinum perfusion， cytoreduction+pemetrexed+platinum perfusion was 6 months， 11 months， 12 months and 24 months respectively， and the cumulative survival rates of 12 months were 0%， 35.7%， 45.5% and 73.3% respectively， withthe survival time of cytoreduction+pemetrexed+platinum perfusion being the longest， and the differences were statistically significant（P=0.000）. In the multi-factor analysis， age and Ki67 were not related to survival time（P>0.05）， and pathological type， TNM stage and treatment plan were independent prognostic factors of MPM（P<0.05）. Conclusion The prognosis of the patients with MPM is related to their pathological subtypes， clinical stages， cytoreductive surgery， and the use of pemetrexed for subsequent chemotherapy. Thorough cytoreductive surgery and postoperative pemetrexed therapy are of great significance for prolonging the survival time.

[Key words] Female malignant peritoneal mesothelioma; Prognostic; Pathological subtype; Cytoreductive surgery; Pemetrexed

恶性腹膜间皮瘤是原发于浆膜腔上皮或间皮组织的高度恶性肿瘤，世界卫生组织将疾病分型为上皮型、肉瘤型、混合型[1，2]。流行病学调查显示人群年发病率为（1～2）/100万[3]，余姚地区的女性发病率约为5.7/100万[4]。MPM临床无特异性症状、体征，发病时已是晚期，预后极差，其生存期多小于一年，且目前尚无统一的诊疗指南。延长患者生存期、寻找预后影响因素是困扰学者的难题，本研究收集2012年1月～2017年12月在我院诊治的52例女性MPM患者的临床资料，回顾分析组织病理、治疗方式，旨在探讨预后影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年1月～2017年12月在我院诊治的52例女性恶性腹膜间皮瘤患者的临床资料，均有病理诊断确诊，诊断符合2012年美国《间皮瘤病理学诊断指南》[5]，其中上皮型46例，肉瘤型6例;最小年龄42岁，最大年龄81岁，平均（60.63±10.32）岁;44例既往有不同年限（1～12年）的石棉接触史，8例无石棉接触史。

1.2 方法

1.2.1 PCI评分  52例MPM患者均经腹腔镜检查或剖腹探查取病变组织确诊病理亚型，并根据1996年Jacquet等[6]提出腹膜癌症指数（Peritonal cancer index，PCI）评分，对术中肿瘤负荷进行评估，将腹部划分为13个区域，每个区域评分如下：0分，无肉眼可见肿瘤;1分，肿瘤直径≤0.5 cm;2分，肿瘤直径在0.5～5.0 cm;3分，肿瘤直径>5.0 cm或肿瘤融合。上述评分总和即为PCI，最高可达39分。根据PCI评分，基于多中心MPM临床结果分析构建的TNM分期系统[7]进行分期。

1.2.2 术后标本  经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋，切片。免疫组织采用SP法检测（来自福州迈新生物技术开发公司），由两位高年资医师进行双盲阅片，进行免疫染色检查WT-1细胞核染色定性，每张切片随机取3个高倍视野，以阳性细胞比例的平均值定义为该肿瘤的阳性细胞百分比。阳性染色细胞百分比<5%则为阴性，5%～25%则为“+”，26%～50%则为++，>50%则为“+++”;将Ki67≤10%为低指数，>10%为高指数。

1.2.3 治疗方案  整理52例MPM患者治疗方案如下：腹膜活检（或附件切除）联合紫杉醇+铂类灌注12例，腹膜活检（或附件切除）聯合培美曲塞+铂类14例，减瘤术联合紫杉醇+铂类灌注11例，减瘤术联合培美曲塞+铂类15例。减瘤手术范围为全子宫+双附件+大网膜+小网膜+前后盆腔腹膜切除+小肠系膜肿瘤切除，残余肉眼肿瘤为<0.5～1 cm，采用Sugarbaker细胞减灭程度（Completeness of cytoreduction，CCR）评分[7]法评估术中CCR。以上化疗周期均为21 d，疗程3～9个，不足6个疗程的不纳入本研究。化疗药物剂量：紫杉醇175 mg/m2;铂类：顺铂80 mg/m2，或卡铂曲线下面积=5;培美曲塞：500/m2。四组治疗方案TNM分期无显著性差异（χ2=1.926，P=0.588）。

1.2.4 术后随访时间  自确诊开始至2019年12月31日。

1.3 统计学方法

采用SPSS13.0统计学软件进行数据分析，非正态分布计量资料采用中位数（M）表示，生存分析采用Kaplan-Meier法，并应用Log-rank检验对MPM患者预后进行单因素分析，利用Cox预后风险回归模型进行多因素生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 女性恶性间皮瘤患者总生存分析

随访至2019年12月31日，52例患者中位生存期（Median survival time，MST）为12.0个月（95%CI：9.7～14.3），50例患者（96.2%）死亡，2例患者（3.8%）带瘤生存，无失访病例。

2.2 MPM患者预后因素的单因素分析

MPM患者病理类型、Ki67、WT-1以及治疗方案与预后的单因素分析结果，见表1。

2.2.1 病理类型与患者生存的关系  经病理确诊，根据WHO分型标准，上皮型MPM 46例，肉瘤型6例，上皮型MST为12个月，12个月的累积生存率45.7%;肉瘤型MST为5个月，12个月的累积生存率0%，差异有统计学意义（P=0.005），见图1。

2.2.2 Ki67的表达水平与患者生存的关系  标本病理确诊，组织免疫组化染色检查，双盲阅片，Ki67表达以10%为界，Ki67≤10%、Ki67>10%患者MST分别为15个月、11个月，12个月的累积生存率分别为60.0%、28.1%;Ki67≤10%患者MST更长，12个月累积生存率更高，差异有统计学意义（χ2=4.374，P=0.036），见图2。

2.2.3 WT-1与患者的生存关系  WT-1阳性者、阴性者MST分别为12个月、6个月，12个月的累积生存率分别为42.9%、0%;WT-1阳性者MST更长，12个月累积生存率更高，但差异无统计学意义（χ2=2.885，P=0.089），见图3。

2.2.4 不同治疗方案与患者的生存关系  腹膜活检（或附件切除）+紫杉醇+铂类灌注、腹膜活检（或附件切除）+培美曲塞+铂类灌注、减瘤+紫杉醇+铂类灌注、减瘤+培美曲塞+铂类灌注疗法MST分别为6个月、11个月、12个月、24个月，12个月累积生存率分别为0%、35.7%、45.5%、73.3%，四组间差异有统计学意义（χ2=30.000，P=0.000），见图4。以减瘤+培美曲塞+铂类生存时间最长。腹膜活检（或附件切除）+培美曲塞+铂类与减瘤+紫杉醇+铂类灌注方案比较，减瘤+紫杉醇+铂类灌注MST及12个月累积生存率更长，但差异无统计学意义（χ2=0.09，P=0.765）。

2.3 MPM患者预后的多因素分析

以年龄、TNM分期、Ki67、病理类型、治疗方案为自变量，生存时间为因变量，采用Cox风险比例函数模型进行多因素分析MPM预后的影响因素。由表2得出，年龄、Ki67与生存时间无关（P>0.05），病理类型、TNM分期、治疗方案是MPM预后的关键影响因素。病理类型：以上皮型为参照标准，肉瘤型死亡风险是上皮型7.123倍（P=0.000）;TNM分期：根据PCI评分，52例患者中，T3期36例，T4期16例，以T3期为参照标准，T4期死亡风险是T3期1.965倍（P=0.048）;治疗方案：以减瘤+培美曲塞+铂类为参照标准，腹膜活检（或附件切除）+紫杉醇+铂类、腹膜活检（或附件切除）+培美曲塞+铂类、减瘤+紫杉醇+铂类的死亡风险分别是减瘤+培美曲塞+铂类患者的17.468倍（P=0.000）、4.968倍（P=0.000）、4.113倍（P=0.005），以减瘤+培美曲塞+铂类方案最佳，可明显延长患者生存期。

3 讨论

MPM是起源于间皮的高致死性罕见肿瘤，发病机制还不十分清楚，很可能与接触石棉相关[8]，或特殊的生活环境（被石棉污染的）和遗传易感因素、毛沸石、SV-40病毒接触相关[9，10]，总体发病率男性高于女性，男性接触石棉发病率为29%～58%，女性为2%～23%[11]。文献报道人群年发病率为（1～2）/100万[3]，而在本地区的女性发病率约为5.7/100万[4]，因在二十世纪70～80年代本地区生产石棉的手工作坊较多，女性为主要从业者，故本地区女性发病率高于男性。52例中有84.6%的患者有1～12年的石棉接触史，平均年龄（60.63±10.32）岁，Cox回归分析提示年龄不影响预后。

MPM缺乏特异性症状及体征，早期诊断困难，发病隐匿，预后极差，极大部分患者发病时已失去手术时机，大样本临床分析也较少，不同的治疗中心治疗方法不尽相同，报道的中位生存期也不同;本研究中位总生存期12个月，与文献报道一致[12]。根据免疫组化确诊，上皮型46型，肉瘤型6例，以上皮型多见，肉瘤型中位生存期5个月，因样本量少，在统计学上虽然偏倚很大，但在一定程度上也说明上皮型的预后好于肉瘤型，多因素分析提示肉瘤型死亡风险是上皮型7.123倍（P=0.000）。

Cox回归模型分析显示，TNM分期、治疗方案是预后的独立影响因素。采用PCI评分系统对腹腔内肿瘤组织的大小、累及的范围进行评分，能较好地反映肿瘤的发展程度，梁育飞等[13]研究认为Ⅰ～Ⅱ期患者预后明显好于Ⅲ～Ⅳ期;本研究52例患者PCI评分21～39分，均为T3～T4期，T4期死亡风险是T3期1.965倍（P=0.048），对晚期MPM目前无统一治疗指南，治疗方式有肿瘤细胞减灭术、姑息减瘤、腹腔热灌注、全身化疗等，回顾分析4种不同治疗方式，腹膜活检（或附件切除）+紫杉醇+铂类灌注、腹膜活检（或附件切除）+培美曲塞+铂类灌注、减瘤+紫杉醇+铂类灌注、减瘤+培美曲塞+铂类灌注疗法MST分别为6个月、11个月、12个月、24个月，12个月累积生存率分别为0%、35.7%、45.5%、73.3%，以减瘤+培美曲塞+铂类生存时间最长，疗效最佳，与其他3种治疗方式比较差异均有统计学意义（χ2=30.000，P=0.000），提示彻底的肿瘤细胞减灭是治疗恶性腹膜间皮瘤的基础，与总生存期（Overall survival，OS）密切相关;但减瘤术后因化疗方案不同而OS不同，Cox分析提示减瘤+紫杉醇+铂类死亡风险是减瘤+培美曲塞+铂类的4.113倍，不同的化疗药物影响OS，后续化学药物的选择是影响生存时间的另一因素，培美曲塞的使用延长了生存时间。本研究结果与一项多中心研究[14]报道肿瘤细胞减灭术联合培美曲塞热灌注化疗患者中位OS为34～92个月，5年生存率高达59%有一定差距，因T3～T4期患者，手术切除至R0有一定难度，肿瘤细胞减灭术后CCR评分1～2分为因素之一，但彻底的肿瘤细胞减灭术并发症较高，为27%～56%[15]，如腹腔脓肿、吻合口瘘、严重的低蛋白血症、肺部感染等，本研究无一例严重并发症发生;另一方面可能是未使用国际推荐的热灌注化疗。故最佳的治疗方法在严格掌控手术适应证的同时，减少并发症的发生，彻底清除病灶辅以后续培美曲塞+铂类的治疗，尽可能延长MST。

Ki67抗原是目前较为肯定的反映细胞增殖活性的指标之一，在细胞周期的所有活动期（G1、G2、S）可检出，只在静止期不表达，在多种恶性肿瘤如乳腺癌、胃癌、肺癌等可作为预后预测指标。在MPM中报道不一，Pillai K等[16]收集的42例MPM患者资料，发现Ki67低指数多见于女性，多因素和单因素分析与预后呈正相关;Deraco M等[17]分析81例Ki67增殖指数，多因素预后分析显示>5%为最强烈的预测因子;梁育飞等[18]对44例MPM分析认为Ki67≥20%是独立预后因素;李宁宁等[19]分析25例MPM认为Ki67<20%患者组OS较 Ki67≥20% 患者有延长趋势，但差异无统计学意义;本研究Ki67表達以10%为界，Kaplan-Meier生存曲线显示，Ki67≤10%患者MST 15个月，12个月的累积生存率60.0%;Ki67>10%MST 11个月，12个月的累积生存率28.1%;Ki67≤10%患者中位生存时间更长，12个月累积生存率更高，差异有统计学意义（χ2=4.374，P=0.036）。在多因素分析中不是生存期延长的独立影响因素，可能与本研究中病例数有限相关，有待于积累更多的病例进一步分析。

WT-1核蛋白由WT1基因编码，其作用依赖人体抑癌基因p53。WT-1作为活化蛋白，是MPM的生物标志物。Scattone A等[20]发现，WT-1低表达的恶性腹膜间皮瘤预后较差，可作为预测因子。而李宁宁等[19]分析25例MPM患者，其中有10例患者进行WT-1检测，阳性率92%，与阴性患者结果比较差异无统计学意义。本研究为回顾性分析，目前尚无敏感性和特异性均较好的单一指标，免疫组织化学染色指标的选择不完全相同，故52例患者仅18例检测WT-1，由表1可知14例阳性，阳性率77.8%，单因素分析得出阳性患者生存期长于阴性患者（12个月 vs. 6个月），但差异无统计学意义（χ2=2.885，P=0.089），考虑与样本量较小有关。