阿托伐他汀钙片剂制剂及质量控制概述

刘磊

摘 要 阿托伐他汀钙是新一代他汀类降血脂药，它不仅能降低胆固醇，而且也能降低甘油三酯，临床作用显著。本文对其有关物质进行了系统的研究，制定出完善的制剂质量标准草案，从而使本品制剂的安全性、有效性和产品的均一性得到保证。

关键词 阿托伐他汀钙片剂;制剂;质量

1阿托伐他汀钙研究现状

在阿托伐他汀钙片质量标准研究中，最容易忽略的是对产品中非对映光学异构体和对映光学异构体的研究。在大多厂家提供的有关物质研究资料中，有关物质检查的色谱条件并不能很好的分离他汀类药物的对映光学异构体（某些色谱条件仅能分离非对映光学异构体），因此需要采用手性色谱条件进行研究。在制定质量标准时需要注意有关物质、非对映光学异构体和对映光学异构体应单独设定质控限度[1]。

2阿托伐他汀钙片剂制剂工艺研究

阿托伐他汀钙原研厂家（美国辉瑞）的说明书显示对照药品使用的辅料有碳酸钙、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、吐温-80、羟丙基纤维素、硬脂酸镁，参照对照药品的处方并结合自身的处方工艺研究，最终确定的处方中所使用的辅料：碳酸钙、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、吐温-80、羟丙基纤维素、硬脂酸镁，辅料与原研厂家一致。

参照阿托伐他汀钙市售品处方，确定其工艺如下：

（1）原辅料准备：阿托伐他汀钙过120目筛备用;碳酸钙、微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠，过80目筛备用。

（2）混料：称取处方量的阿托伐他汀钙、碳酸钙、微晶纤维素、一水乳糖及1/2处方量的交联羧甲基纤维素钠，混匀。

（3）黏合剂制备：称取处方量的吐温-80，加入到60mL水中，50℃加热溶解后将加入处方量的羟丙基纤维素，搅拌混合后放置4小时左右，制成含羟丙基纤维素5%的水溶液。

（4）制粒：用上述溶液制软材，过24目筛制粒。

（5）干燥：将湿颗粒置60℃干燥2小时。

（6）整粒：干燥后颗粒，过24目筛整粒。

（7）总混：取剩余1/2处方量的交联羧甲基纤维素钠和处方量硬脂酸鎂加入颗粒中，混合均匀。

（8）压片：测定颗粒中主药的含量，确定片重，8.0mm圆形冲压片。

（9）包衣：取处方量的包衣粉，用70%乙醇制成7%的包衣液，将片芯置包衣锅内，控制进风口温度80℃，包衣液在搅拌下喷入包衣锅内进行包衣（衣膜厚度以片芯增重为2%～3%）。

（10）包装：检验合格后，包装。

3阿托伐他汀钙片质量控制方案

3.1 工艺过程质量控制方案

由原料药性质、制剂工艺影响因素研究及质量标准研究可知，在制剂工艺过程中，温度和湿度对本品质量影响较大，应注意以下几个方面的控制，以保证制剂质量[2]。

（1）制剂包装应严格密封，隔绝药品与空气中的氧的接触，以减少氧化产物的生成，同时防止制剂吸潮。

（2）控制原料药贮藏环境及制剂车间的空气湿度，防止药品吸潮。

（3）原料药贮藏、制剂生产和贮藏过程中应注意控制环境和采用器械的温度，防止有关物质在高温环境下大量产生。

（4）减少原料药的贮藏、制剂及包装时间，从而减少有关物质的生成。

3.2 成品质量标准草案

本品含阿托伐他汀钙以阿托伐他汀（C33H34FN205）计应为标示量的95.5%～104.0%。

（1）性状。本品为白色薄膜衣片。

（2）鉴别。取本品的细粉适量（相当于阿托伐他汀10mg），置50ml量瓶中，加乙腈一水（1：1）混合液适量，充分振摇30分钟，使阿托伐他汀溶解，加乙腈-水（1：1）混合液稀释至刻度，将该溶液离心10分钟，取上清液作为供试品溶液。另取阿托伐他汀钙对照品适量，加乙腈.水（1：1）混合液制成每1ml约含阿托伐他汀0.2mg的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法（附录VB）试验，取上述对照品溶液与样品溶液各20m，分别在同一高效硅胶GF254薄层板上点样，以乙酸乙酯。乙烷，乙腈，甲醇，乙酸（108：1：0.5：0.3）为展开剂，展开后，晾干，置紫外灯254nm下检视。样品溶液所显示的主斑点的颜色与位置应与阿托伐他汀钙对照品溶液主斑点相同。

（3）有关物质：参照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定。

（4）含量测定。按照药典中规定的高效液相色谱的方法（中国药典2010年版第二部附录VD）测定。系统适用性试验与色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂（PhenomeneUltremexCl8，250x4.6mm，5mm）;流动相为0.05mol/L柠檬酸溶液（用氨水调节pH4.0）一乙腈四氢呋喃（53：27：20）;流速为1.5ml/min;检测波长选用244nm。理论塔板数按阿托伐他汀峰计应不低于5000，主峰的拖尾因子应不大于1.2，主峰与杂质峰的分离度应不小于2。测定法：取本品10片，置于250ml的量瓶中，加入相当于量瓶体积一半的混合溶剂[0.05mol/L枸橼酸铵溶液（0.05mol/L枸橼酸用氨水调节pH值7.4）-乙腈（50：50）]，充分振摇30分钟，使阿托伐他汀溶解，用混合溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，取续滤液25ml置100ml量瓶中，用混合溶剂稀释至刻度，摇匀作为供试品溶液。另精密称取阿托伐他汀钙对照品适量，精密称定，用混合溶剂溶解并稀释至每1ml约含相当于阿托伐他汀100 u g的溶液，摇匀作为对照品溶液[3]。取供试品溶液与对照品溶液各20 u 1分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中阿托伐他汀的含量（阿托伐他汀与阿托伐他汀钙的换算因子为0.9671。

参考文献

[1] 杨亚楠，陈莉梅，陶春蕾.阿托伐他汀钙片在中国健康受试者的生物等效性试验[J].中国临床药理学与治疗学，2018，23（11）：64-70.

[2] 陈振阳，胡瑞祥，倪宇翔，等.复方氨氯地平阿托伐他汀钙片制备工艺一致性研究[J].中国新药杂志，2018，38（33）：233-234.

[3] 沈加永.阿托伐他汀钙片剂制剂及质量控制[D].开封：河南大学，2018.