原发性肾上腺皮质癌的临床病理特征及预后分析

陈悦康

【摘 要】目的：回顾性分析39例原发性肾上腺皮质癌（adrenocortical carcinoma，ACC）的临床病理特征及预后情况。方法：收集2003年1月1日至2017年12月31日广西医科大学第一附属医院39例经病理证实为ACC患者的临床资料，对其临床病理特征及预后进行回顾性分析。结果：39例ACC中，总生存率（overall survival，OS）44.4%;1年、3年、5年生存率分别为77.8%、33.3%、18.5%。结果发现性别、年龄、肿瘤有无功能、是否化疗、手术方式与OS无相关性，但肿瘤转移、是否复发、临床分期与OS具有相关性;Cox模型显示术前肿瘤有无转移（P=0.028）、是否复发（P=0.011）是ACC的独立影响因素，有统计学意义。结论：ACC恶性度高，预后差，早期诊断和治疗有助于改善预后，手术切除肿瘤是目前首选的治疗方案。

【关键词】肾上腺皮质癌，临床分期，预后，临床病理

【中图分类号】R458+.4 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019（2020）10-001-01

原发性肾上腺皮质癌（adrenocortical carcinoma，ACC）是一种原发于肾上腺皮质的罕见恶性程度高的肿瘤，年发病率约为0.7/100万，占全身恶性肿瘤0.5%-2%，女性发病率高于男性，比值约1.5：1[1]。ACC的临床表现无特殊，目前ACC的主要治疗方法仍为外科手术切除，但即使行肿瘤完整切除，术后复发率仍较高，而辅助治疗的效果欠佳。文献报道ACC患者中位生存期仅为32个月，5年生存率仅为16%-38%[2]，预后差，因此对于ACC的早期诊断和治疗成为近年来临床关注和讨论的焦点。为进一步提高对ACC的诊治水平，收集2003年1月至2017年12月广西医科大学第一附属医院经病理确诊39例ACC患者的临床病理特征进行回顾性分析。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2003年1月至2017年12月广西医科大学第一附属医院经病理确诊的39例ACC患者的临床病理资料，所有患者病历资料完整并接受了规范治疗。

1.2 病理诊断及分期标准

根据由欧洲肿瘤内科协会（European Society for Medical Oncology，ESMO）所建议的标准，病理学较常用改良后的weiss评分：①核异型大小;②核分裂指数≥5/50HPf;③不典型核分裂;④透明细胞占全部细胞≤25%;⑤肿瘤细胞呈弥漫性分布;⑥肿瘤坏死;⑦静脉侵犯;⑧窦状样结构浸润;⑨包膜浸润[3]。每项赋值1分，合分数>3分可考虑ACC。

1.3 治疗方法

手术治疗37例，开放手术32例，腹腔镜手术4例，机器人手术1例。另2例因确诊时已全身多处转移仅行穿刺活检明确诊断，未行手术治疗。

1.4 随访方法

随访方式采用门诊复诊、电话和信件联系，所有复发、转移的病例均经临床、影像或病理学证实。

1.5 统计学分析

采用SPSS23.0统计软件，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank法检验生存曲线差异，采用单因素和多因素回归分析患者临床资料对影响生存和预后的潜在因素影响。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

纳入研究39例ACC，其中男性18例，女性21例，儿童5例，成年患者34例，中位年龄42岁（1-72岁）。肿瘤平均直径为9.9 cm（2-21 cm）。无内分泌功能11例，功能性肿瘤28例，单纯分泌皮质醇18例（64.5%），混合分泌皮质醇和雄激素9例（32%），原发性醛固酮增多症1例。

2.2 术后评估及治疗

ACC患者临床分期：Ⅰ期4例（10.26%），Ⅱ期14例（35.90%），Ⅲ期13例（33.33%），Ⅳ期8例（20.51%）。开放手术32例，腹腔镜手术4例，机器人手术1例，腹腔穿刺活检2例。术后化疗患者4例，1例术后自行服用米托坦治疗，另3例因术后复发行化疗方案（具体方案不详）。仅行穿刺活检明确诊断2例患者中，1例行吉西他滨+顺铂方案化疗，1例行依托泊苷+顺铂方案化疗。

2.3 生存预后情况

ACC患者术后随访27例，中位总生存时间（overall survival，OS）为20个月（1-121月），术后复发15例，平均复发时间20.4个月（2-77月），中位复发时间12.5个月。采用Kaplan-Meier法計算ACC总生存率为44.4%，其中1年、3年、5年生存率分别为77.8%、33.3%、18.5%。Log-rank统计分析各变量指标与OS相关性（详见表1），发现性别（P=0.840）、年龄（P=0.676）、肿瘤有无功能（P=0.805）、是否化疗（P=0.313）、手术方式（P=0.502）与OS无相关性，但术前肿瘤有无转移（P=0.006）、术后是否复发（P=0.006）、临床分期（P=0.010）（详见图1）与OS密切相关，提示临床分期高、术前有肿瘤转移以及术后复发的ACC预后较临床分期低、术前无肿瘤转移以及术后无复发差。多因素Cox模型显示术前肿瘤有无转移（P=0.028）、术后是否复发（P=0.011）是ACC的独立影响因素（详见表1）。

3 讨论

ACC是一种原发于肾上腺皮质的罕见的恶性肿瘤，恶性程度高，死亡率高，但其发病机制目前尚未明确，有研究认为该病与IGF-2的过表达、TP53基因突变以及Wnt/β-catenin信号通路异常激活等密切相关。ACC发病率低，年发病率约为0.7/100万，约占儿童和成人恶性肿瘤的1.3%和0.02-0.2%[3]，但研究发现其发病年龄呈双峰分布：5岁以下和40-50岁[4]，本研究的结果与文献报道的文献基本一致，本研究中儿童5例均为5岁以下，成年患者34例平均年龄42.5岁（25-72岁）。根据ACC临床表现可分为功能性和无功能性两类，其中功能性ACC占45-60%，而无功能性ACC占40-55%。功能性ACC中，最常见的是混合分泌皮质醇和雄激素，约占35%，其次是单纯分泌皮质醇（30%）和单纯分泌雄激素（22%），单纯女性化（10%），原发性醛固酮增多症（2.5%），而90%的儿童ACC为功能性肿瘤，以单纯雄激素分泌或混合分泌皮质醇最为常见[8]。本研究28例功能性肿瘤中，单纯分泌皮质醇18例（64.5%），混合分泌皮质醇和雄激素9例（32%），原发性醛固酮增多症1例（3.5%），儿童为功能性肿瘤4例（80%）。无功能性ACC起病隐匿，多以腹部肿块、胀痛、纳差、消瘦等就诊，约2-3%的患者是因体检偶然发现。本研究中，仅1例为体检发现（2.5%）。

目前手术依然是治疗ACC首选的有效方法。许多研究证实，无论ACC患者临床分期如何、既往是否手术治疗等均应积极行手术治疗[6]。研究证实术中肿瘤破裂渗出以及姑息性切除与复发率和总生存率有关，即便是切缘阳性也会明显降低预后，所以完整切除肿瘤并实现切缘阴性是改善预后的关键。开放手术一直认为是治疗ACC的手术方式，但近年来因腹腔镜具有切口小、损伤小、恢复快的优点而应用比例逐渐升高，但腹腔镜和开放手术在选择上有一定争议。Donatini G等[7]认为在Ⅰ/Ⅱ期的ACC患者中腹腔镜手术可以完整切除10cm以下的肿瘤。本组资料中腹腔镜切除5例，其中有1例为机器人手术，肿瘤最大径均<10cm。但Sgourakis G等[8]持续26年的研究证实腹腔镜肾上腺切除术与开放性手术相比预后差异无显著性。本研究认为术中若发现因腹腔镜条件限制无法完整切除肿瘤或可能造成肿瘤破溃扩散，应果断中转行开放手术，而对于Ⅲ期患者，为了完整切除肿瘤，开放手术能更方便、直接地了解肿瘤浸润周围组织、器官、淋巴结、血管等的情况，相比于腹腔镜手术更安全可靠。对于确诊时达到Ⅲ-Ⅳ期患者，仍推荐积极手术治疗，研究发现，完整的肿瘤切除和切缘阴性是患者预后的主要因素，但是发现即便行根治性手术，大部分术后患者会在6-24个月内出现转移病灶。本组8例Ⅳ期ACC，其中1例合并腔静脉癌栓，术中完整切除肿瘤并取出癌栓，存活至今30个月，各项检查未见复发迹象。

ACC具有高侵袭性，在预后方面，研究发现，无转移患者的5年生存率仅为47.2%，Ⅰ-Ⅳ期ACC患者的5年生存率分别为60%、58%、24%和0%。李少华等[9]纳入20例ACC患者进行研究，结果发现中位随访时间13个月（6-73个月），平均生存时间49.2个月（6-73个月），1年总生存率为70.0%，COX多因素分析结果提示合并皮质醇高分泌（HR=14.53，95%CI：1.1l-190.80，P=0.042）、低鉀血症（HR=23.60，95%CI：2.49-223.79，P=0.006）的ACC患者预后不良。他们认为合并皮质醇高分泌、低钾血症是影响成人ACC预后的独立危险因素。相关学者回顾性研究ACC患者，结果显示ACC患者的预后与年龄、查尔森合并症指数、肿瘤级别、分期以及是否行手术治疗等有关。

本研究ACC患者术后随访27例，OS为20个月（1-121月），术后复发15例，平均复发时间20.4个月（2-77月），中位复发时间12.5个月。Log-rank统计分析各变量指标与OS相关性，发现性别（P=0.840）、年龄（P=0.676）、肿瘤有无功能（P=0.805）、是否化疗（P=0.313）、手术方式（P=0.502）与OS无相关性，但术前肿瘤转移（P=0.006）、术后是否复发（P=0.006）、临床分期（P=0.010）与OS密切相关，提示临床分期高、术前有肿瘤转移以及术后复发的ACC预后较临床分期低、术前无肿瘤转移以及术后无复发差，多因素Cox模型显示术前肿瘤有无转移（P=0.028）、术后是否复发（P=0.011）是ACC的独立影响因素。由于本研究为单中心，样本量较少，结果难免存在偏倚，需要进行多中心、大样本研究以进一步提高对ACC诊治的经验。

综上所述，ACC恶性度高，预后差，早期诊断和治疗有助于改善预后，手术切除肿瘤是目前首选的治疗方案。

参考文献

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[7]Donatini G，Caiazzo R，Do Cao C，et al.Long-term survival after adrenalectomy for stage I/II adrenocortical carcinoma（ACC）：a retrospective comparative cohort study of laparoscopic versus open approach[J].Ann Surg Oncol，2014，21（1）：284-291

[8]Sgourakis G，Lanitis S，Kouloura A，et al.Laparoscopic versus Open Adrenalectomy for Stage I/II Adrenocortical Carcinoma：Meta-Analysis of Outcomes[J].J Invest Surg，2015，28（3）：145-152

[9]李少华，等.成人肾上腺皮质癌预后的影响因素分析[J].中山大学学报（医学科学版），2019，40（1）：62-69

项目名称：广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研课题（NO：Z20190023）