中药治疗帕金森病作用机制的实验研究进展

陈丹丹 李丽 于宁

摘 要：帕金森病又称震颤麻痹，是一种好发于中老年人的神经退行性疾病。中医中药辨证施治具有较好的效果。利用具有可重复性的动物或细胞实验，对于研究中药治疗帕金森病的作用机制提供了实验依据。本文从实验研究方面综述常用的几味中药治疗帕金森病作用机制的进展，以期为帕金森病的临床复方治疗提供参考。

关键词：帕金森病 中药 天麻 实验研究

中图分类号：P437  文献标识码：A    文章编号：1003-9082（2020）09-0-02

一、帕金森病

帕金森病（Parkinson's Disease，PD）是一种常见的多发于中老年人神经退行性疾病。以运动困难、肌肉强直、静止震颤和睡眠障碍为主要症状。我国65岁以上人群中PD患病率为1.7%，患病率与世界发达国家相近。PD发病原因尚不明确，主要跟炎症反应、氧化应激、线粒体功能缺陷、钙离子超载等有关。中医对PD的讲述及记载比西医要早几个世纪，《素问·至真要大论》曰：“诸风掉眩，皆属于肝”;“诸暴强直，皆属于风”;《证治准绳》颤振篇亦云：“颤摇也，振动也，筋脉约束不住而莫能任持风之象也。”中医认为PD属于“颤证”“震颤”“内风”等范畴，其病变主要部位在脑，与肝、肾等脏腑功能失调密切相关。目前PD的中医治疗思路主要是辨证施治，临床复方治疗，或联合西医治疗取得了不错的效果。对于中药治疗PD的药理学机制研究也日益深入。

二、PD的中药作用机制

许多中药的动物实验研究证实中药具有抗氧化、抑制中枢神经的炎症反应、抑制细胞凋亡的作用。本文从实验研究方面综述治疗PD常用的几味中药作用机制，以期为PD的临床复方治疗提供参考。

1.天麻

天麻是治疗PD主要药物之一，基于数据挖掘PD的用药规律，在108首PD方剂中天麻使用频次占第2位。天麻素是天麻的主要有效成分，动物实验和细胞实验不管是使用天麻还是天麻素，发现均可以保护神经元。主要是通过以下三种途径发挥作用：

1.1抗氧化

天麻素可以通过上调ERK1/2-Nrf2信号通路来提高纹状体内谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平，降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，降低脑细胞的氧化应激水平，提高机体的抗氧化能力，从而减少脑内多巴胺（dopamine， DA）能神经元的死亡，提高脑内DA水平。

1.2抑制炎症反应

天麻素可以抑制脑内小胶质细胞的激活，降低IL-1β的水平，减轻炎症反应，减少脑内DA能神经元的丢失，提高脑内神经递质水平。

1.3抑制细胞凋亡

天麻素可以降低细胞Bax的表达，升高Bcl-2的表达，降低caspase-3水平，减少细胞凋亡，从而起到保护DA能神经元、提高脑内DA水平的作用。运用转基因帕金森病小鼠研究进一步证实：天麻水煎液可以通过下调c-Fos基因表达，降低 Fos 蛋白与 Jun蛋白和促凋亡基因 Fas 的结合，减少激活蛋白1（activator protein，AP-1）的形成，抑制原癌基因 c-Jun 产物 Jun和Fos结合，抑制凋亡的启动，进而减少黑质神经元的特异性死亡;同时还能通过Ras 途径激活下游基因如细胞外信号调节激酶 1/2（EPK1/2），蛋白激酶B（Akt）等，启动Bcl和核转录因子（NF-κB） 而发挥抗细胞凋亡的作用;天麻水煎液可能通过抑制p38 MAPK基因表达，使丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase， MAPKs）的激酶（MEKKs）/转化生长因子β活化激酶（TAK）-MAPK激酶6（MKK6） /MKK3-p38 MAPK 途径抑制，阻碍酪氨酸和苏氨酸组成的 T-X-Y 结构的双位点磷酸化，以此调控下游转录因子的活性，发挥神经元保护作用;并指出p38 MAPK基因有可能是治疗PD的有效靶基因。

另外，天麻还具有抗抑郁、促进脑神经营养因子释放、调节血清中cAMP/cGMP平衡的作用。

2.白芍

按照组方规律，治疗帕金森病药物配伍频率最高的是“白芍+天麻”。

2.1抑制细胞凋亡

最近报道证实白芍总甙可以下调Bax/Bcl-2水平，抑制细胞的凋亡。白芍总甙通过激活cAMP/PKA/CREB生长因子，来抑制第二凋亡信号通路，保护DA能神经元。经白芍总甙干预的1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）小鼠，脑内TH、多巴胺转运体水平明显提高，进而减少因为DA转运障碍引起的α-突触核蛋白的积聚，最终使PD小鼠的运动行为得到改善。

2.2抗氧化

研究发现白芍提取物具有较强的抗氧化能力，可以提高MPTP小鼠脑组织中GSH-Px、SOD水平，降低MDA水平，起到保护脑内DA能神经元的作用，进而改善MPTP所致PD小鼠的随意运动能力和协调运动能力。

2.3抑制炎症反应

研究发现，白芍总甙可以下调cAMP/cGMP水平，改善大鼠的阴阳失调。PI3K-AKt信号通路可以调控炎症反应的程度，白芍总甙可以减少PI3K-AKt mRNA和蛋白质的表达，降低患病大鼠血清中TNF-α，IL-6、IL-1β水平，增加抗炎症因子IL-10的分泌，降低炎症反应。

2.4钩藤

钩藤提取物能够通过提高SOD， GSH-Px含量，降低MDA水平，提高机体抗氧化能力来减少DA能神经元的凋亡;同时降低IL-1β和IL-6等炎症因子的水平來发挥抗炎、保护神经元的作用。

钩藤中的钩藤碱可以通过抑制 L-Ca和K通道，拮抗 NMDA 受体和 AMPA 受体，调节谷氨酸、多巴胺、5-羟色胺等中枢神经系统的代谢。

钩藤碱能够通过抑制诱导型一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase， iNOS）、环氧合酶-2（Cyclooxygenase， COX-2）的mRNA的表达，抑制MAPKs/ NF-κB的途径的激活，从而减少小胶质细胞的激活，发挥抗炎的作用。

2.5洋金花

研究发现洋金花能够通过提高SOD， GSH-Px含量，降低MDA水平，提高机体抗氧化能力，进而减少DA能神经元的凋亡，同时可以促进脑内DA的释放。最新研究证实洋金花还可抑制单胺氧化酶B（monoamineoxidase B，MAO-B），MAO是位于线粒体外膜上的一种黄素蛋白，包括单胺氧化酶 A（MAO-A）和单胺氧化酶B（MAO-B）两种亚型，能催化多种单胺类神经递质氧化脱氨，同时释放过氧化氢，造成细胞氧化应激，损伤细胞。洋金花作为混合抑制剂，可以有效地抑制MAO-B，这提示洋金花治疗PD切实可行。

2.6其他

硫酸化茯苓多糖、银杏叶提取物均可以通过提高实验动物脑内SOD、GSH-Px活性，减少MDA的产生发挥抗氧化、保护神经元的作用。

甘草黄酮可以抑制小胶质细胞活化，减轻炎症反应;厚朴酚、全蝎可以通过调整Bcl-2/Bax的表达，从而起到抑制神经元凋亡的作用;三七总皂苷、亦有抗炎、抗氧化作用。

三、总结与展望

PD的主要病理改变是中脑黑质-纹状体通路DA能神经元特异性的死亡，导致纹状体内DA减少，当黑质-纹状体通路多巴胺能神经元丢失达到70%及以上，病人就会出现震颤、强直、运动障碍等一系列临床表现。目前，PD的发病原因尚不清楚，主要跟氧化应激、炎症反应、线粒体功能缺陷、钙离子超载等有关，近年来，研究发现炎症和炎症应激反应是包括PD在内的许多神经退行性疾病的主要因素。

目前，针对PD的西医治疗尚无令人满意的方案。左旋多巴是改善PD症状最有效的药物，但是长期服用可以导致多种副作用：恶心、呕吐、周围神经病变和不自主运动等不良反应。并且左旋多巴和其他对症的药物只能缓解PD患者的症状，但却不能阻止DA能神經元继续死亡;立体定向苍白球、丘脑毁损术近期疗效好，远期疗效大多不理想，且疗效尚未肯定。

大量临床实验结果证实，中医药治疗PD在改善患者的运动性症状和非运动性症状诸如失眠、焦虑、疼痛等方面均有较好的效果。中药作用的机制主要集中于清除氧自由基、抗氧化、抑制中枢神经的炎症反应、抑制细胞凋亡方面。尽管中药在作用机制和作用靶点方面尚有许多问题需要进一步地研究和证实，但由于其良好的神经保护作用以及较小的毒副作用，为以PD和阿尔兹海默症为代表的神经退行性疾病的中医中药治疗提供了更为广阔的选择，更为发现具有对抗神经免疫炎症和氧化应激等多靶点的中药方剂组合，提供实验依据。

参考文献

[1]李中秋，李昆珊，王照钦，等.针灸治疗帕金森病运动症状和非运动症状的研究进展[J].中医学，2020，9（2）：9.

[2]王艳昕，李俊，朱龙，等.帕金森病的中西医治疗临床概要[J].中国临床医生杂志，2020（4）：394-397.

[3]龙倩，苑玉和，张欣，等.沙芬酰胺治疗帕金森病的研究进展[J].中国药理学通报，2019，35（01）：20-23.

[4]曹飞，王琴琴.小胶质细胞介导的神经炎症在帕金森病的作用及研究进展[J].济宁医学院学报，2019（4）.