免疫功能正常患者播散性放线菌病1例报道并文献复习

范碧君， 吴学玲

放线菌病是由放线菌引起的慢性缓慢进展性肉芽肿性疾病。放线菌共有48种（LPSN分类目录），是人类口腔、胃肠道和女性生殖道的定植菌群。部分与人类疾病有关，主要包括衣氏放线菌（A. israelii）、麦氏放线菌（A. meyeri）、龋齿放线菌（A. odontolyticus）、纽氏放线菌（A.neuii）和苏黎世放线菌（A. turicensis）[1]。龋齿放线菌是1种罕见的兼性厌氧革兰阳性杆菌，可感染各个部位，头颈部、胸腹部、盆腔、颅内等。本文报告1例罕见的免疫功能正常患者由龋齿放线菌感染所致肺炎合并化脓性心包炎，并复习相关文献，以提高对该病的认识及诊治水平。

1 病例资料

1.1 病例来源

报道上海交通大学医学院附属仁济医院南院1例龋齿放线菌感染致肺炎合并化脓性心包炎免疫功能正常患者的诊治经过，并文献检索龋齿放线菌感染病例。以“Actinomyces odontolyticus”为关键词检索PubMed 1958年1月1日－2020年1月31日英文文献，共检索出175篇；以“龋齿放线菌”为关键词在万方数据库、中国期刊网全文数据库检索1958年1月1日－2020年1月31日中文文献，共检索出67篇。筛选有详细临床资料记录的龋齿放线菌感染病例报道文献，共纳入英文文献病例54例，中文文献病例2例。

2 结果

2.1 病例报告

患者女，30岁，平素体健，无基础疾病，无吸烟饮酒史，无龋齿，近期无牙周疾病、拔牙史，对青霉素过敏。因“发热、咽痛4 d”于2019年6月25日入院。查血常规：白细胞计数（WBC）16.25×109/L↑，中性粒细胞占比（N） 0.896↑，血红蛋白（Hb）99 g/L↓，血小板计数（PLT）152×109/L。降钙素原（PCT） ＜0.05 μg/L，C 反应蛋白（CRP） 155.4 mg/L↑。T-SPOT阴性。胸部CT示两肺炎性病变，左下肺为主；心包积液，双侧少量胸腔积液。心包液送检示：颜色血性，李凡他试验（++），WBC 25 445×106/L，单核细胞占比0.06，多核细胞占比0.94，乳酸脱氢酶（LDH） 968 U/L↑，腺苷脱氨酶（ADA）20.2 U/ L，癌胚抗原（CEA） 0.78 μg/L，心包液未检出抗酸杆菌。风湿抗体、HIV、梅毒抗体阴性。免疫球蛋白、淋巴细胞亚群正常。D-二聚体 13.30 mg/L↑。肺炎支原体、军团菌、病毒抗原均阴性。心超示慢性渗出性心包炎，伴中等量心包积液[心包腔积液，内见条索状纤维分隔，左室后壁后方无回声区1.4 cm，左室侧壁无回声区1.3 cm，右室游离壁近心尖处无回声区0.9 cm，右室前壁无回声区0.8 cm，右房顶部无回声区0.6 cm，左心室射血分数（LVEF）68%]。胸部增强CT：两肺散在渗出实变灶（左下肺为主），两侧少量胸腔积液；心影增大，心包积液。见图 1。

图1 2019年7月3日胸部增强CTFigure 1 Chest enhancement CT on July 3， 2019

予以抗感染治疗（头孢曲松2 g/d联合莫西沙星 0.4 g/d）后体温降至正常，但胸闷气短无好转。7月1日抗菌药物更换为头孢吡肟 2 g，2次/d联合莫西沙星 0.4 g，1次/d抗感染治疗。7月3日患者再次出现发热，体温最高39.0 ℃，调整抗生素为万古霉素1 g，1次/12 h联合美罗培南0.5 g，1次/8 h。

7月5日气管镜：左下叶支气管管腔内可见少许黏液分泌物，余未见异常，遂于左下叶灌洗送检病原学。灌洗液结果回报：Xpert阴性。灌洗液病原高通量基因测序（NGS）示龋齿放线菌454 096、麦氏放线菌10 035、衣氏放线菌753、铜绿假单胞菌14。血液病原NGS示龋齿放线菌282。未检测到高度可疑的病毒、支原体/衣原体、分枝杆菌、真菌、寄生虫等其他病原微生物。

7月10日调整抗生素为万古霉素 1 g，1 次 /12 h和头孢曲松 2 g，1次/d 联合克拉霉素 0.25 g，2 次 / d，后患者体温正常，胸闷气短好转。于7月24日出院回当地医院继续头孢曲松 2 g，1 次 / d联合克拉霉素 0.25 g，2次/d抗感染治疗。8月7日血常规：WBC 6.03×109/L，N 0.638，Hb 117g/L，PLT 192×109/ L。CRP ＜2.5 mg/L（病程中血常规、CRP变化见表1）。B超：双侧未见胸腔积液，未见心包积液。胸部CT示左下肺条索灶（见图2）。考虑抗菌药物疗程已1个月余，遂停用。后随访未再出现症状反复。

表1 血常规、C反应蛋白的变化Table1 Changes of hematological tests and C reactive protein over time

图2 2019年8月7日胸部CTFigure 2 Chest CT image on August 7， 2019

2.2 文献回顾

结合本病例，共入选57例患者的临床特点，包括性别、年龄、所致疾病、基础疾病、免疫状态、临床表现、诊断方法、是否混合感染、是否外科介入、抗菌药物方案、抗菌药物疗程以及预后等[2-50]。

57例龋齿放线菌感染患者年龄2～78岁，平均49岁。男35例，占61.4%（35/57）。73.7%（42/57）患者免疫功能正常，50.9%（29/57）患者存在高血压、糖尿病、恶性肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、肾功能不全、心脏病等基础疾病。64.9%（37/57）患者存在牙周病、龋齿、口腔卫生不良、酗酒、宫内节育器、手术或外伤等危险因素。感染累及全身各个部位，部分患者可同时出现多部位受累，以胸部最为常见，占54.4%（31/57），其他包括腹盆腔11例、菌血症9例、头颈部8例、四肢皮下软组织4例、腰椎间隙脓肿1例以及腹透管相关感染1例。胸部龋齿放线菌感染中又以肺最常受累，占51.6%（16/31），其次为胸膜8例、心包4例，少见部位包括胸壁2例，食管、纵隔、乳房各1例。

龋齿放线菌感染临床表现无特异性，发热最为常见，占61.4%（35/57）。31例胸部龋齿放线菌感染患者主要表现为发热（23例）、呼吸困难（15例）、胸痛（13例）、咳嗽（11例）。11例腹盆腔龋齿放线菌感染患者主要表现为发热（6例）、腹痛（6例），恶心、呕吐、腹泻较少见，部分可出现窦道形成。头颈部放线菌病根据受累部位不同而表现不一，可有发热、头痛、视力下降、咽喉痛、呼吸困难、局部肿块形成等，另有1 例罕见口腔放线菌病例报道，表现为无痛性口腔溃疡。四肢皮下软组织感染主要表现为发热、局部皮肤红肿疼痛。

56例既往文献报道病例均通过病原学检查明确诊断，其中引流液培养29例，血培养9例，活检10例，气管吸出物培养2例，灌洗液培养2例，刷检2例以及宫内节育器、腹透管培养各1例。而本病例是根据血及肺泡灌洗液病原体NGS结果进行推断。

57例龋齿放线菌感染病例中，混合感染占40.4%（23/57），病原体主要包括链球菌（9株）、肠杆菌（5株）、拟杆菌（5株）、梭杆菌（3株）、嗜血杆菌（3株），少见的有非典型韦荣球菌、单胞菌、艾肯菌、肺炎克雷伯菌等。

龋齿放线菌感染的抗菌药物治疗方案仍以β 内酰胺类为主，占77.2%（44/57），部分为联合用药，其他药物治疗包括碳青霉烯类（4例）、多 西环素（4例）、克林霉素（4例）、红霉素（2例）、利奈唑胺（1例）、米诺环素（1例）、四环素（1例）。其中，β内酰胺类药物主要为青霉素类（39例），其他包括头孢克洛、头孢噻肟、头孢曲松等。抗菌药物应用时间长短不一（4 d～19个月），44例报道有具体用药时间，其中半数以上疗程不足6个月，平均4个月。10例患者疗程不足1个月，1～3个月11例，3～6个月7例，6～12个月 15例，1年以上1例。联合外科介入治疗占59.6%（34/57），其中大多为脓液引流，手术切除仅4 例。

龋齿放线菌感染预后较好，死亡率低。本组病例中治愈率达94.7%（54/57），仅3例死亡，均为有基础疾病伴免疫功能低下患者，分别为心肺移植术后、淋巴瘤化疗后、肺癌伴心包填塞。

3 讨论

放线菌病是一种罕见的、经常被忽视的感染；其中，以衣氏放线菌感染较为多见，龋齿放线菌感染尤其罕见。龋齿放线菌是一种条件致病厌氧菌，感染多见于有基础疾病或免疫功能低下人群，各年龄段均可受影响，男性多于女性。据报道，口腔卫生差、糖尿病和酗酒是肺放线菌病的危险因素；然而，30%患者无基础疾病[51]。口咽或胃肠道分泌物吸入呼吸道，或在罕见的情况下，由于牙周病、牙科手术、细菌化脓、手术或创伤引起的胃肠道黏膜屏障破坏而引起的血源性播散，被认为是导致肺放线菌病的原因[52]。在免疫功能低下的患者中，严重的肺部感染可能扩散到邻近的组织（如心包、肋骨或胸部皮肤），有可能将感染传播到周围肌肉和皮下组织[5]。心包放线菌病通常由胸膜肺疾病向周边累及所致，或者通过食管或膈肌累及胸部[53]。本病例无基础疾病，免疫功能正常，口腔卫生良好，无龋齿、牙周病史，但未行进一步牙科检查，推测可能由于口咽分泌物吸入呼吸道引起肺炎，向周边心包累及，从而引起化脓性心包炎。

肺放线菌病最常被误诊为恶性肿瘤或肺结核[54]；此外，诺卡菌病、组织胞浆菌病、芽生菌病、混合厌氧菌感染、支气管肺癌、淋巴瘤、间皮瘤和肺梗死均是易与肺放线菌病相混淆的疾病[27]。本病例表现为胸闷气短，影像学显示左下肺实变，实验室检查示D-二聚体明显升高，需与肺梗死鉴别，后续完善增强CT未见肺血管栓塞。该患者为年轻女性，持续发热，影像表现为肺实变伴心包炎，经广谱抗菌药物治疗无好转，需与结核鉴别，但血T-SPOT、灌洗液Xpert均阴性，心包液、灌洗液均未找到抗酸杆菌，心包液ADA不高，结核依据不足。

放线菌病的诊断相对比较棘手，微生物学诊断标准是从无菌部位分离出病原体。临床标本应立即在厌氧介质中运输，并在厌氧环境中培养。由于培养技术不恰当、经验性抗菌药物的使用，以及共生微生物和其他微生物的过度生长，即使在临床高度怀疑的情况下，放线菌仍很难培养[55]。龋齿放线菌是正常口咽部菌群的一部分，痰培养阳性不能明确肺放线菌病的诊断。一般在支气管镜检查过程中很难避免口腔细菌的交叉污染，因此，即使气管镜下吸出物或灌洗液培养放线菌生长，也不能明确诊断肺放线菌病。组织病理学是非常重要的，尤其在临床高度怀疑而培养阴性时，通过组织病理检查查找菌丝团及硫磺颗粒可诊断。但值得注意的是，硫磺颗粒不是放线菌病特征性表现，类似的颗粒可以在巴西诺卡菌（Nocardia brasiliensis）和马杜拉链霉菌（Streptomyces madurae）感染中发现[55]。此外，部分放线菌并不产生硫磺颗粒，如龋齿放线菌。准确的物种鉴定对于患者的治疗和预后具有重要意义。然而，传统的方法可能不足以鉴定放线菌种类。因此，分子诊断技术，如16S rRNA基因测序、DNA-DNA杂交、实时PCR和荧光原位杂交等，对于正确鉴定放线菌具有重要意义[55]。本病例由于经验性抗生素的应用、支气管肺泡灌洗液未能及时行严格厌氧培养，且难以获得心包液或肺活检组织标本，无法明确诊断，结合临床表现及辅助检查，仍考虑感染性疾病，患者结核依据不足，经广谱抗菌药物联合用药覆盖常见病原体治疗无效，考虑罕见病原体感染可能，根据血液及支气管肺泡灌洗液对病原体的NGS结果，推测放线菌感染可能大。患者调整治疗方案并经长期治疗肺部病灶明显吸收，心包积液未再反复，间接表明之前的推断是正确的。

放线菌常存在于混合感染中，包括拟杆菌属、梭杆菌属或链球菌属等细菌，很少单独引起感染[5]。既往病例报道部分仅鉴定出放线菌，可能是由于经验性抗菌药物治疗所致。有文献推测混合感染可能的致病机制：① 其他细菌发挥降低氧压力的重要作用，为放线菌生长创造良好的厌氧生存环境，并共同促进和形成了放线菌病；② 放线菌与相关菌属是以聚集体的形式存活，一旦有机会，可整体侵入，成为一种感染的种子发挥作用[1]。本病例早期当地医院心包液未行培养，后续完善血及支气管肺泡灌洗液病原学检测时已予广谱抗生素治疗，基因测序结果显示放线菌为主、少量铜绿假单胞菌，不能排除合并其他病原体感染可能。有文献提出治疗应针对所有临床上重要的病原体，尽管在某些情况下，仅治疗放线菌感染而不针对共感染细菌是有效的[55]。临床上经验用药时是否需尽可能覆盖共生病原体尚需进一步研究。

放线菌病的首选治疗方法是青霉素G（每日1 800万～2 400万单位，静脉治疗2～6周），序贯口服青霉素V或阿莫西林6～12个月。替代药物是阿莫西林-克拉维酸、亚胺培南和头孢曲松；对青霉素过敏或无反应者，可换用氯霉素、红霉素、多西环素、克林霉素、四环素、利奈唑胺等。甲硝唑、氨基糖苷类、甲氧苄啶-磺胺甲唑、头孢氨苄、氟喹诺酮类对放线菌效果差或无效[55]。脓液的引流对放线菌病的治疗是非常重要的，对于复杂病例，为达到根治目的，通常需外科介入治疗。以下情况应考虑外科手术切除感染组织：① 存在广泛的坏死组织或瘘管；② 不能排除有恶性肿瘤的情况；③ 脓肿较大但不能通过经皮抽吸引流的情况[56]。需要警惕的是，长期抗生素应用易导致细菌耐药，且药物不良反应发生率升高。已有不少文献报道短于常规治疗方案也取得了成功。虽然最佳治疗时间尚未通过随机临床试验进行研究，但大多数专家建议通过随访影像学资料来监测对治疗的反应，在临床症状缓解且放射学影像显示病灶吸收后至少1个月的延长抗菌药物治疗似乎是合理的[6]。本病例因诊断不明确，初始选择联合用药广覆盖，治疗后患者血WBC、CRP下降，但仍持续发热，考虑治疗部分有效，随着基因测序结果回报，考虑罕见病原体放线菌感染可能。因不排除混合感染，遂仍联合用药。由于青霉素过敏，后续选择了头孢曲松抗感染，疗程为1个月，随访肺部影像显示病灶吸收。患者治疗期间出现肝功能损伤，考虑长期抗菌药物应用后续相关不良事件，停用抗感染治疗，随访患者病情未再出现反复。

总之，由龋齿放线菌引起的感染非常罕见，多见于有基础疾病或有牙周病等危险因素患者。感染可累及全身各部位，以胸部最为常见。临床表现无特异性，诊断相对比较棘手，多种检测手段联合应用有助于明确诊断。治疗上仍以青霉素类为主，需要一个相对较长的疗程。但抗菌药物最佳疗程仍不明确，还需进一步研究证实。总体预后较好。

由龋齿放线菌感染引起的肺放线菌病伴化脓性心包炎非常罕见，目前尚未见类似报道。本病例突出了即使无基础疾病或危险因素，也可以由龋齿放线菌引发播散性感染，NGS技术的应用，提供了相对新的诊断途径，尤其是在罕见菌、多菌混合感染中，临床上应引起重视。