替比夫定相关性肌病合并高乳酸血症1例

潘菲 林进 陈伟钱

替比夫定是一种人工合成的胸腺嘧啶核苷类似物，该药自上市后被广泛使用于慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗。随着应用的增多，不良反应也随之增加。替比夫定引起肌酸激酶（CK）升高、肌病、周围神经病变临床多见，但乳酸酸中毒（lactic acidosis，LA）、横纹肌溶解（rhabdomyolysis，RM）临床罕见[1]。现报道浙江大学附属第一医院风湿免疫科随访观察1例替比夫定相关性肌病合并高乳酸血症患者，分享临床诊治经验。

患者男，33岁。因“肌肉酸痛2个月，腰以下肌无力5 d”于2016年10月7日至浙江大学医学院附属第一医院就诊入院。患者2个月前运动后出现全身肌肉酸痛，当地医院血液检查提示肌酶升高：CK 2 547 U/L、肌酸激酶同工酶（CK-MB）21 U/L、ALT 43 U/L、AST 90 U/L、乳酸脱氢酶（LDH）444 U/L，予护肝、碱化尿液等治疗后肌痛无好转，乏力感增加。5 d前患者出现腰部以下肌无力，不能自行起坐及行走，血液检查提示：CK 1 094 U/L、CK-MB 17 U/L，血气分析：pH 7.36、乳酸 12.0 mmol/L，当地医院诊断考虑“多发性肌炎”，予“甲泼尼龙针静脉滴注40 mg/d”抗炎治疗2 d，护肝降酶等处理后，患者肌酶明显下降：CK 181 U/L，CK-MB 10 U/L，但双下肢无力仍明显。患者既往有乙肝病史3年余，服用恩替卡韦抗病毒，2016年2月因生育要求改为“替比夫定600 mg/d”治疗。本次入院查体：双上肢肌力5级，肌张力正常；下肢近端和远端肌群包括双侧股四头肌、大腿内侧肌群、小腿肌群的伸肌和屈肌肌力4级；双下肢肌张力减低；共济运动和感觉系统检查无明显异常；双膝及跟腱反射消失；双下肢病理征未引出，脑膜刺激征呈阴性。入院血液检查：CK 171 U/L、CK-MB 31 U/L、LDH 398 U/L、乙肝核心抗体阳性、乙肝e抗原阳性、乙肝表面抗原阳性、乙肝病毒DNA 7.08×103IU/ml、肌炎抗体16项无异常、线粒体肌病相关基因阴性。血气分析：pH 7.39、乳酸14.1 mmol/L。诱发电位/肌电图检查示：右三角肌及胸锁乳突肌肌电图呈轻度异常，肌源性损害不除外；双腓神经远端运动传导异常，除外根或前角损害。双侧大腿MRI检查示：双侧大腿和臀部诸肌肉信号欠均匀，T2WI内见多发云絮样、毛玻璃状高信号灶，边界欠清；肌肉普遍萎缩，部分肌间隙内见少许短T1长T2信号影；考虑炎性肌病，见图1。左臂肌肉MRI检查示：左侧臂部和左侧胸壁肌肉信号欠均匀，内见多发毛玻璃状高信号灶，边界欠清；肌肉轻度萎缩，肌间隙模糊（T2WI）；考虑炎性肌病，见图2。左膝MRI检查示：左膝关节周围肌群高信号，考虑肌炎。右侧股四头肌病理检查示：大部分横纹肌纤维清楚，部分横纹肌纤维肌浆溶解，横纹不清，肌核增多，少量肌纤维萎缩，肌间可见脂肪细胞及个别淋巴浆细胞，未见血管炎及肉芽肿性炎改变，考虑肌病可能，见图3。结合患者服用替比夫定病史，入院诊断“替比夫定相关性肌病，高乳酸血症”，改恩替卡韦抗病毒，维生素 C、ATP、辅酶 Q10、水化等治疗，患者血乳酸下降至2.3 mmol/L、CK 200 U/L、CKMB 37 U/L、LDH 313 U/L，3周后肌无力症状好转，双下肢肌力5级，病情平稳，予以出院，随访至2019年8月，患者病情均平稳。讨论 替比夫定相关性肌病是指替比夫定使用后出现不同程度的CK升高伴肌肉疼痛、肌力下降、运动障碍等临床综合征，通常发生在治疗后1年左右，其中发生于18～30岁男性较多见，可能与其肌肉含量高、体力活动较多、CK一过性升高有关，个别患者可能进展为RM，死亡率高达8%～10%[2-3]。替比夫定相关肌病发病机制尚不明确，可能与线粒体中毒、细胞代谢障碍有关[4]。目前尚无该疾病的诊断标准，有文献提出以下诊断标准[5]：（1）持续服用替比夫定治疗剂量（600 mg/d）数月至数年；（2）临床表现以肢体无力为主，可伴有肌肉酸痛、恶心、呕吐、肢体麻木等；（3）肌肉活检见线粒体功能受损，可伴有肌纤维的萎缩、坏死、新生；（4）撤药后患者无力症状可在6个月内得到一定程度恢复；（5）排除其他肌病。替比夫定相关性肌病与周围神经病的鉴别要点在于，后者多无CK升高，但有神经传导速度异常。本例患者有明确的替比夫定用药史，症状以肌无力、运动障碍为主，CK明显升高，肌电图提示肌源性改变，同时排除其他肌病，停用替比夫定后患者病情恢复，故替比夫定相关性肌病诊断明确。

图1 双侧大腿MRI所见[双侧大腿（a）和臀部（b）肌群信号异常，伴肌萎缩及脂肪浸润]

图2 左臂肌肉MRI检查所见（左侧臂部及左侧胸壁肌群信号异常）

图3 肌活检病理检查所见（部分横纹肌纤维肌浆溶解，横纹不清，肌核增多，少量肌纤维萎缩，肌间可见脂肪细胞及个别淋巴浆细胞；HE染色，×40）

LA是抗逆转录病毒罕见严重并发症之一，而替比夫定导致LA只有极少数病例报道，其发病机制可能是核苷酸类似物的结构与天然核苷类似，可以抑制人线粒体聚合酶，导致线粒体功能障碍，从而引起线粒体毒性[5-10]。LA通常有前驱症状，如：乏力、不明原因肌痛、呼吸困难、上腹痛、恶心、呕吐、心悸、头晕等，其中大部分患者可以通过停药、水化、碱化尿液或血液净化治疗等方式纠正[11]。病情严重者可致肝肾功能衰竭、凝血功能障碍、心律失常甚至死亡，故早期发现，动态监测乳酸及血液酸碱度尤为重要。本例患者首诊时血乳酸值高于正常上限，但pH值在正常范围内，考虑替比夫定引起的高乳酸血症，予水化等对症治疗后得以纠正。

替比夫定相关肌病、高乳酸血症和神经病变与线粒体形态功能异常密切相关，故应进一步研究替比夫定的线粒体毒性反应，从而避免药物的不良损害[12]。由于替比夫定容易造成CK升高、肌病、LA、周围神经病变等不良反应，故建议临床上使用替比夫定治疗乙肝的过程中应定期对患者的肌酶和乳酸等进行监测。当患者有乏力、肌力下降，CK升高等情况，应尽早诊断，停用替比夫定，换用其他核苷酸类似物，以及加强对症支持治疗，以免延误病情。