411例住院患者药物性肝损伤流行病学及临床特点分析

★ 刘小斌 吴晓鹭 刘家俊（厦门大学附属第一医院感染科 福建 厦门 361001）

药物性肝损伤（DILI）是临床不明原因肝损伤的主要原因。目前已知很多药物，包括中草药和膳食补充剂均可导致各种类型的急慢性肝损伤，重者可出现急性肝衰竭，导致死亡或接受肝移植治疗。DILI 在一般人群中的发生率很难估算，冰岛报道，在普通人群中的DILI 年发病率为19.1/10 万［1］，我国由于研究数据的缺乏和质量问题，目前尚不清楚DILI 的真实发生情况和引起DILI 的主要药物。为确切地了解我国DILI 的发生情况及诊治现状，在陈成伟和茅益民教授倡导下，2015 年3 月在深圳启动了由中华医学会肝病学分会药物性肝病学组发起的中国药物性肝损伤系列研究的第一个研究——“中国药物性肝损伤回顾性研究”。该研究充分应用互联网和信息技术来实施和管理项目，以“药物性肝损伤专业网（www.hepatox.org）”为研究的实施和管理平台，采用临床电子数据采集和管理系统（EDC）录入、监察和管理数据，应用在线电子系统进行RUCAM 评分。全国数千家医院参与了该课题的研究，我院也是其中之一。现将我院收集的病例资料做一个回顾性总结和分析，以便为今后减少本地区DILI 的发生及提高DILI 的临床诊治水平提供经验。

1 病例标准和方法

1.1 入选标准 （1）入院或出院诊断之一为“药物性肝损伤”或使用其他诊断术语提示可能为药物引起的各种类型肝损伤患者；（2）各种类型肝损伤出院诊断时尚未明确排除药物（包括化学药、中草药、中成药、保健品、生物制剂等）引起的可能性。

1.2 排除标准 （1）各种类型肝损伤出院诊断时已明确排除药物引起的可能性；（2）临床关键资料信息不全，无法对 DILI 诊断做出临床判断；（3）接触有毒化学物品引起的各种类型肝损伤。

1.3 方法 以“药物性肝损伤”或提示可能为DILI 的相关术语为关键词，通过我院病案室的智业电子病历系统，筛选出自2012 年1 月1 日—2014年12 月31 日符合条件的相应患者，将患者的临床病历资料录入http：//www.hepatox.org 网站的临床电子数据采集和管理系统（EDC）中，应用该网站在线电子系统进行RUCAM 评分，3 分及以上的患者入选为“DILI”（注：1～2 分，不可能为DILI；3～5 分，可能；6～8 分，很可能；大于8 分，高度可能）。统计同期全院各临床科室对应的住院人数，对部分数据运用EXCEL 表进行统计分析。

2 结果

2.1 DILI 基线资料 符合条件的病例共411 例，其中男228 例，女183 例，年龄最大者86 岁，最小的3 岁，平均年龄（46±6）岁，所有病例来自全院34 个临床科室中的26 个科室。

2.2 DILI 科室分布（科室DILI 例数/医院总DILI例数） DILI 排名前五位的科室分别为：结核科120 例（29.2 %），感染科98 例（23.8 %），血液科44 例（10.7 %），肿瘤科38 例（9.2 %），内分泌科21 例（5.1 %）。8 个临床科室未发现有DILI 病例，他们是儿外科、烧伤整形科、心脏外科、胸外科、神经外科、耳鼻喉外科、眼科、介入科等。见图1。

图1 药物性肝损伤科室分布情况

2.3 科室DILI 发生率（科室DILI 人数/该科室同期总住院人数） DILI 发生率科室排名分别是：结核科2.1 %（120/5 589），感染科1.8 %（98/5 494），皮肤科0.9 %（9/1 038），血液科0.7 %（44/6 491），内分泌科0.4 %（21/5 232），消化科0.3 %（15/5 416），风湿免疫科0.3 %（11/3 796），肿瘤科0.1 %（38/25 866），以及妇产科、肾内科等。

2.4 造成DILI 的常见药物 造成DILI 的常见药物按其功效分类，排列前五位的是：抗结核药物（31.7 %），抗肿瘤化疗药物（26.4 %）（其中包括了血液病的化疗药物），中草药、中成药及天然药物（12.6 %），除抗结核以外的其它抗生素药物（6.0 %），无具体药名的药物（5.8 %），抗甲亢药（4.4 %），其他依次为风湿免疫治疗药物、降血糖药、抗真菌药、抗癫痫药等。我院为结核病定点收治医院，相应的抗结核药物所致DILI 也位列第一。抗肿瘤类药物种类繁多，且我院是本市的肿瘤治疗中心，抗肿瘤药物治疗人次也多，所以排第二位。在闽南地区，人们有用中草药煲汤的膳食习惯，这些都增加了本地因服用中草药引起DILI 的人数，故在我院由中草药、中成药及天然药物引起的DILI 排第三位。抗细菌感染药物临床应用较普遍，用药人数多，所致DILI 排第四位。无具体药名的药物是指处方医生告知了患者所开药物的模糊功效，患者记不清药物的具体名称，包括感冒药、消炎药、减肥药、退烧药、促消化药等几大类药物，排在第五位。治疗甲亢的常见2 种药物甲巯咪唑、丙硫咪唑容易造成肝损伤，可能是甲亢患者及服药人数不多，这类药物所致DILI 排第六位。降血糖药物二甲双胍、格列齐特等，偶会引起DILI，但因目前糖尿病患者基数大，所以排第七位。抗真菌药物氟康唑及抗癫痫药卡马西平等亦常引起肝损伤，但用药基数太少，并列排第九位。其后依次为降血脂药、精神类药、妇科药、抗病毒药物、抗排斥反应药、降压药、抗过敏药等。见表1。

表1 造成DILI的常见药物

2.5 DILI 相关症状 药物性肝损伤后，无症状患者183 人，出现相关症状患者229 人，其中出现下列症状的人次分别为：乏力（78），纳差（49），发热（33），恶心（32），腹胀（26），呕吐（23），皮疹（19），尿黄（18），皮肤瘙痒（26），肝区疼痛（1），关节痛（1）。

2.6 DILI 实验室检查 首次出现肝功能异常检查结果平均值：ALT：（300±36）U/L，AST：（198±25）U/L，GGT：（141±23）U/L，ALP：（127±18）U/L，TBA：（33±8）μmol/L，TBIL：（32±6）μmol/L，DBIL：（17±5）μmol/L，TP：（68±8）g/L，ALB：（40±5）g/L。

2.7 DILI 预后 痊愈227 人，好转170 人，恶化2 人，进展为肝衰竭1 人，死亡1 人，无变化1 人，不详9 人。

3 讨论

由于我国人口基数庞大，药物种类繁多，各地医院药品种类、各地区膳食习惯也不同，加之不同种族、不同人群药物代谢酶的基因多态性等［2］，使得DILI 的种类和发病率也可能存在地区差异，甚至同一地区不同医院的差异［3-5］。从我院DILI 的发生情况也可以印证这一点。

笔者统计了我院34 个临床科室3 年的数据，按DILI 发生人数排前五位的科室依次为结核科、感染科、血液科、肿瘤科、内分泌科，但按发病率排名则依次为结核科、感染科、皮肤科、血液科、内分泌科、消化科、风湿免疫科、肿瘤科。结核、血液，内分泌这3 个科室DILI 发生人数及发病率排名均靠前的原因如下：首先，常见的一线抗结核药利福平、异烟肼均常引起肝损伤，少见的二线抗结核药物利福喷丁、左氧氟沙星等偶可引起转氨酶升高；治疗血液肿瘤的常见化疗药物如顺铂、奥沙利铂、依托泊苷、吉西他滨、环磷酰胺等多次用药，也常造成肝损伤；治疗甲亢、糖尿病的药物如甲巯咪唑、丙硫咪唑、二甲双胍、格列齐特、瑞格列奈等需长期服药，期间患者可能同患其他病而服药，由于药物间的相互作用而增加引发DILI 的危险因素，以上病种患者服药所致DILI 人数自然较多。其次，本市的结核病由我院定点收治，同时还收治了大批周边城市的结核患者，住院人次基数较大（5 589 人）；我院血液科及内分泌科均为本市医院较强的科室，其总住院人次也较多，分别为6 491 人次和5 232 人次，所以DILI 发生人数及发病率排名均靠前。感染科DILI 发生人数及发病率均排名靠前的原因是，多数门诊检查肝功异常患者均收入到该科住院，而这其中很大一部分是DILI 患者。与上述科室不同的是，感染科的DILI 患者一般是先前患有其它疾病，多数在门诊药物治疗后发生DILI 而收治到感染科住院，事实上它更多的是反映一般普通门诊DILI 的发生状况。类似的还有皮肤科。而其它多数科室的DILI 是在专科用药过程中发生的，且多数在住院期间，它真正反映了住院患者的DILI 发生情况。肿瘤科虽然DILI 人数较多，但发病率并不高，出现这种情况是我院肿瘤科为本市重点学科，住院人次多（25 866 人），虽然其发生DILI 人数较多，但其发病率（0.1 %）排第8 位。皮肤科发生DILI 的人数少（9人），但因为其住院人次也少（1 038 人），所以发病率相对较高。皮肤科发病率相对较高的另外一个原因，是药物所致的皮肤过敏与肝损伤往往相伴随。从饼图中可以看出，还有23.8%的DILI 分布在其他21 个科室，它们依次为消化内科（4.3 %）、神经内科（3.8 %）、普外科（3.1 %）、妇产科（2.8 %）、乳腺外科（2.5 %）、呼吸内科（1.9 %）等。因消化内科门诊也会收治一些黄疸患者入院，其中包括部分DILI 患者，所以该科DILI 发生率排第六位。治疗癫痫的神经科药物是引起DILI 的一种常见药物，因此，神经内科排位第七。普外、妇产、乳腺外科这三个科室均夹杂收治相关肿瘤患者，在化疗期间容易发生DILI。呼吸科的DILI 大多数是抗生素所致。儿外科、烧伤整形科、心脏外科、胸外科、神经外科、耳鼻喉外科、眼科、介入科这8 个科室未发现DILI 患者，主要原因是这些科室是以手术治疗为主，药物用量少，时间短，所以DILI 发生少。当然，不能完全排除部分科室存在DILI 漏诊。

上表的药物类别排名或许并没有反映出本地区的真实情况。国内关于引起DILI 药物类别排名的调查报道较多，有通过搜索文献汇总分析排名的，如刘旭东等［6］检索了2003—2008 年报道DILI 的文章，总共11 643 例患者，总结后药物排名依次为：抗结核药物（38.5 %），中草药、中成药（21.0 %），除抗结核以外的其它抗生素药物（10.0 %），解热镇痛药（5.7 %），抗甲亢药（5.6 %），抗肿瘤化疗药物（5.5 %）。还有个别医院报道，如LiL 等［3］报道，上海中山医院造成DILI 的药物排名依次为中草药（23.3 %）、抗肿瘤药（15.3 %）、激素类药（14 %）、心血管药物（10 %）、解热镇痛药物（8.7 %），而抗结核药物（6.2 %）排第7 位。上述2 则报道中草药、中成药所致的DILI 分别排第二位和第一位，抗结核药物排第一位和第七位，抗肿瘤药排第六和第二位。分析其不同排名的原因可能与不同的医院收治病种人数有关，如有些综合性医院肿瘤科为该地区甚至全国重点专科，收治的肿瘤患者相对较多，相应的由肿瘤药物引起的DILI 自然较多，而有些医院非定点收治结核患者，所以抗结核药物所致DIL 自然较少，因为这类患者很可能到结核专科医院去就诊，我院的情况也印证了这一点。我院中草药所致的DILI 患者只有12.6 %，排第三位，位于抗结核及抗肿瘤药物之后，原因是本市的中医院肝病科是我市的肝病重点专科，肝病住院患者是我院的5～6 倍，大部分由中草药、中成药及天然药物所致的肝病患者均收治到该院。另外，据报道服用精神类药品患者，DILI 的发生率也较高［7］，我院无精神病专科，服这类药物造成DILI 患者大部分会到精神专科医院就诊，因此我院的统计虽然可反应出一般综合性医院的DILI 情况，但不能反映出专科医院的情况，也不能完全代表本地区DILI 发生的真实情况。以上提示，要调查某个地区DILI 的流行状况，一定要包括当地的特色专科医院，特别是中医院及精神康复医院。

DILI 患者的临床症状、体征与其它肝病基本相似，所不同的是少数DILI 患者会出现皮疹（4.6 %）、皮肤瘙痒（6.3 %），类似过敏性反应样症状及体征，而其他肝病重度黄疸时偶可出现皮肤瘙痒，一般不会出现皮疹。化验肝功检查与其他肝损伤无明显差别。我院大部分DILI 患者均预后良好，少数预后不良，其中1 例出现了肝衰竭、1 例死亡，此2例患者入院检查后均发现HBsAg 及HBV-DNA 阳性，1 例服中药，1 例服抗结核药物。以上提示：有慢性肝病基础的患者发生 DILI 后出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高［8］。